Somatic mutations that lead to hyperactivation of epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling are detected in approximately 50% of lung adenocarcinoma in people from the Far East population and tyrosine kinase inhibitors are now the standard first line treatment for advanced disease. They have led to a doubling of progression-free survival and an increase in overall survival by more than 2 years. However, emergence of resistant clones has become the primary cause for treatment failure, and has created a new challenge in the daily management of patients with EGFR mutations. Identification of mechanisms leading to inhibitor resistance has led to new therapeutic modalities, some of which have now been adapted for patients with unsuccessful tyrosine kinase inhibitor treatment. In this review, we describe mechanisms of tyrosine kinase inhibitor resistance and the available strategies to overcoming resistance.
The roles of dopamine(DA) and N-methyl-D-aspartate(NMDA) system in the development and expression of morphine dependence were investigated by monitoring the concentrations of extracellular DA and its metabolites by in vivo microdialysis and simultaneous observation of behavioral changes in morphine dependent rats. Extracellular DA level in caudate putamen of morphine-dependent rat was decreased and the concentrations of its metabolites, dihydroxy phenylacetic acid(DOPAC) and homovanillic acid(HVA), were increased during naloxone-precipitated withdrawal. DA contents were recovered to normal levels by pretreatment of MK-801, a noncompetitive NMDA receptor antagonist, which may explain the mechanism of diminishing effect of MK-801 on withdrawal symptoms in morphine-dependent rats. MK-801(0.3 mg/tg, i.p.) induced the untoward hamful neurological signs such as ataxia and severe rotations, which may be produced by hyperactivation of dopaminergic system. These results suggest that MK-801 may inhibit the expression of mophine dependence by altering the dopamine release.
Yeye Hu ;Ziliang He ;Wei Zhang ;Zhiqiang Niu ;Yanting Wang;Ji Zhang ;Ting Shen;Hong Cheng;Weicheng Hu
Journal of Ginseng Research
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제47권5호
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pp.622-626
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2023
The COVID-19 pandemic has changed the world and has presented the scientific community with unprecedented challenges. Infection is associated with overproduction of proinflammatory cytokines secondary to hyperactivation of the innate immune response, inducing a cytokine storm and triggering multiorgan failure and significant morbidity/mortality. No specific treatment is yet available. For thousands of years, Panax notoginseng has been used to treat various infectious diseases. Experimental evidence of P. notoginseng utility in terms of alleviating the cytokine storm, especially the cascade, and improving post-COVID-19 symptoms, suggests that P. notoginseng may serve as a valuable adjunct treatment for COVID-19 infection.
Journal of the Korean Academy of Child and Adolescent Psychiatry
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제31권3호
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pp.121-130
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2020
Objectives: We investigated the differences in cognitive and emotional empathic ability between adolescents and adults, and the differences of the brain activation during cognitive and emotional empathy tasks. Methods: Adolescents (aged 13-15 years, n=14) and adults (aged 19-29 years, n=17) completed a range of empathic ability questionnaires and were scanned functional magnetic resonance imaging (fMRI) during both cognitive and emotional empathy task. Differences in empathic ability and brain activation between the groups were analyzed. Results: Both cognitive and emotional empathic ability were significantly lower in the adolescent compared to the adult group. Comparing the adolescent to the adult group showed that brain activation was significantly greater in the right transverse temporal gyrus (BA 41), right insula (BA 13), right superior parietal lobule (BA 7), right precentral gyrus (BA 4), and right thalamus whilst performing emotional empathy tasks. No brain regions showed significantly greater activation in the adolescent compared to the adult group while performing cognitive empathy task. In the adolescent group, scores of the Fantasy Subscale in the Interpersonal Reactivity Index, which reflects cognitive empathic ability, negatively correlated with activity of right superior parietal lobule during emotional empathic situations (r=-0.739, p=0.006). Conclusion: These results strongly suggest that adolescents possess lower cognitive and emotional empathic abilities than adults do and require compensatory hyperactivation of the brain regions associated with emotional empathy or embodiment in emotional empathic situation. Compensatory hyperactivation in the emotional empathy-related brain areas among adolescents are likely associated with their lower cognitive empathic ability.
고려홍삼이 HIV-1 감염자에게서 바이러스의 활발한 증식으로 유발된 면역계의 과활성화를 장기간에 걸쳐 억제하는지 살펴보기 위해 면역 활성화 지표인 soluble CD8항원(sCD8)을 측정하였다. HIV-1 감염 대조군 49명, zidovudine (ZDV) 복용군 22명, KRG 복용군 48명, KRG와 ZDV 병용군(49명)을 대상으로 하였다. HIV-1 감염 대조군에서는 혈청 sCD8 농도가 31-48개월 동안 33% 증가하였으며(P < 0.05), sCD8/CD8+T 림프구 비도 $21{\pm}13$개월동안 54% 증가하였다(P < 0.001). ZDV 복용군에서는 혈청 sCD8농도가 초기 6개월 동안은 감소하였으나 그 이후로는 서서히 증가하였으며, sCD8/CD8+T 림프구 비도 증가하였다. KRG 복용군은 sCD8 농도가 31-48개월 동안 45% 감소하였으며(P < 0.01), sCD8/CD8+T 림프구 비도 $19\;{\pm}\;11$개월 동안 19% 감소하였다(P < 0.05). 병용군에서는 sCD8 농도가 31-48개월 동안 29%(P < 0.01) 감소하였다. 추적관찰 기간 동안 각 군간의 sCD8 농도 변화가 명확한 차이를 보였으며, KRG 복용군에서는 ZDV 복용군에서 관찰된 'rebound현상'(sCD8이 초기에 감소하다가 다시 증가하는 경향)이 없었다. 결론적으로 본 연구에서는 HIV-1 감염환자에서 KRG를 장기간 복용시켰을 경우 sCD8 농도가 지속적으로 감소하여, KRG가 면역계의 소모적인 과활성화 상태를 방지함을 알 수 있었다.
Background: Cynaroside is a flavone, a flavonoid-like compound, known by different names (luteoloside and cinaroside). It is commonly found in Lonicera japonica Thunb., Chrysanthemum moriflium, and Angelica keiskei. The process of cell death has been classified as necrosis and apoptosis. Necrosis refers to unregulated cell death induced by a chemotherapeutic agent. Doxorubicin is an anthracycline anti-cancer drug used to treat acute leukemia, cancer, and lymphoma. However, it induces nephrotoxicity including tubular damage. Therefore, we investigated the protective effect of cynaroside against doxorubicin-induced necrosis in HK-2 cells. Methods and Results: To confirm the beneficial effect of cynaroside on doxorubicin-induced necrosis, HK-2 cells, a human proximal tubule epithelial cell line were treated with $10{\mu}M$ doxorubicin and $80{\mu}M$ cynaroside. Doxorubicin treatment resulted in increased DNA fragmentation, caspase-3 activity and mitochondria hyperactivation during cell necrosis. However, pretreatment with $80{\mu}M$ cynaroside attenuated DNA fragmentation, caspase-3 activity and mitochondria hyperactivation induced by $10{\mu}M$ doxorubicin in HK-2 cells. Conclusions: These results indicated that pretreatment with cynaroside ameliorated doxorubicin-induced necrosis in HK-2 cells. Therefore, cynaroside be used as a therapeutic agent for improving doxorubicin-induced nephrotoxicity. However, further studies are required to evaluated the toxicity of cynaroside treatment in animals and to determine its protective effect against doxorubicin-induced nephrotoxicity in an animal model.
Guk-Yeol Park;Gil-Woo Lee;Soeun Kim;Hyebeen Hong;Jong Seok Park;Jae-Ho Cho;Yoontae Lee
IMMUNE NETWORK
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제20권5호
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pp.43.1-43.11
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2020
Capicua (CIC) is a transcriptional repressor that regulates several developmental processes. CIC deficiency results in lymphoproliferative autoimmunity accompanied by expansion of CD44hiCD62Llo effector/memory and follicular Th cell populations. Deletion of Cic alleles in hematopoietic stem cells (Vav1-Cre-mediated knockout of Cic) causes more severe autoimmunity than that caused by the knockout of Cic in CD4+CD8+ double positive thymocytes (Cd4-Cre-mediated knockout of Cic). In this study, we compared splenic CD4+ T cell activation and proliferation between whole immune cell-specific Cic-null (Cicf/f;Vav1-Cre) and T cell-specific Cic-null (Cicf/f;Cd4-Cre) mice. Hyperactivation and hyperproliferation of CD4+ T cells were more apparent in Cicf/f;Vav1-Cre mice than in Cicf/f;Cd4-Cre mice. Cicf/f;Vav1-Cre CD4+ T cells more rapidly proliferated and secreted larger amounts of IL-2 upon TCR stimulation than did Cicf/f;Cd4-Cre CD4+ T cells, while the TCR stimulation-induced activation of the TCR signaling cascade and calcium flux were comparable between them. Mixed wild-type and Cicf/f;Vav1-Cre bone marrow chimeras also exhibited more apparent hyperactivation and hyperproliferation of Cic-deficient CD4+ T cells than did mixed wild-type and Cicf/f;Cd4-Cre bone marrow chimeras. Taken together, our data demonstrate that CIC deficiency at the beginning of T cell development endows peripheral CD4+ T cells with enhanced T cell activation and proliferative capability.
Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is the third most common cancer that spreads to the bone, resulting in osteolytic lesions caused by hyperactivation of osteoclasts. Activating mutations in epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase (EGF-TK) are frequently associated with NSCLC, and afatinib is a first-line therapeutic drug, irreversibly targeting EGF-TK. However, the effects of afatinib on osteoclast differentiation and activation as well as the underlying mechanism remain unclear. In this study, afatinib significantly suppressed receptor activator of nuclear factor ${\kappa}B$ (RANK) ligand (RANKL)-induced osteoclast formation in bone marrow macrophages (BMMs). Consistently, afatinib inhibited the expression of osteoclast marker genes, whereas, it upregulated the expression of negative modulator genes. The bone resorbing activity of osteoclasts was also abrogated by afatinib. In addition, afatinib significantly inhibited RANKL-mediated Akt/protein kinase B and c-Jun N-terminal kinase phosphorylation. These results suggest that afatinib substantially suppresses osteoclastogenesis by downregulating RANK signaling pathways, and thus may reduce osteolysis after bone metastasis.
The mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway coordinates the metabolic activity of eukaryotic cells through environmental signals, including nutrients, energy, growth factors, and oxygen. In the nervous system, the mTOR pathway regulates fundamental biological processes associated with neural development and neurodegeneration. Intriguingly, genes that constitute the mTOR pathway have been found to be germline and somatic mutation from patients with various epileptic disorders. Hyperactivation of the mTOR pathway due to said mutations has garnered increasing attention as culprits of these conditions : somatic mutations, in particular, in epileptic foci have recently been identified as a major genetic cause of intractable focal epilepsy, such as focal cortical dysplasia. Meanwhile, epilepsy models with aberrant activation of the mTOR pathway have helped elucidate the role of the mTOR pathway in epileptogenesis, and evidence from epilepsy models of human mutations recapitulating the features of epileptic patients has indicated that mTOR inhibitors may be of use in treating epilepsy associated with mutations in mTOR pathway genes. Here, we review recent advances in the molecular and genetic understanding of mTOR signaling in epileptic disorders. In particular, we focus on the development of and limitations to therapies targeting the mTOR pathway to treat epileptic seizures. We also discuss future perspectives on mTOR inhibition therapies and special diagnostic methods for intractable epilepsies caused by brain somatic mutations.
Lonicera caerulea (Honey berry, HB) has been used in medical treatment in Russia, Japan, China and Korea. It has high level of vitamin C and polyphenolics. Polyphenolics can improve anti-inflammatory effect and prevent cancer, diabetes mellitus type 2. Also, Vitamin C is a representative anti-oxidant. however, it is still unknown what effect it will have on the oxidation stress of the reproductive system. In previous studies, ROS can be produced when it is exposed to heat stress and has negative effect on sperm's maturation, capacitation, hyperactivation, acrosome reaction and fusion of egg and sperm. Therefore, the purpose of this study is to investigate the antioxidant effects of L. Caerulea on the sperm and mice. At first, it conducted using ICR mouse (n = 20) for 4 weeks. There are four groups of mice (n = 5 per group). Also, L. Caerulea was taken by oral gavage. Group I (control) kept at 23℃-27℃ and administer D.W (0.5 mL/day), Likewise, Group II (HB) kept at room temperature but gave HB (250 mg/kg, 0.5 mL/day), Group III (HB + HS) received heat stress (40℃) using hyperthermia induction chamber and gave HB at same dose. and Group IV (HS) exposed heat stress only. Mainly, we showed degree of gene expression using Western blot in SOD, HSP 70, 17β-HSD and Real-time PCR. It can find correlation between intracellular activity like steroid hormone, apoptosis under ROS and antioxidant activity of L. Caerulea.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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