• 한국임상약학회지
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• 제19권1호
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• pp.50-60
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• 2009

Highly variable drugs (within-subject variability greater than 30%) have been difficult to meet current regulatory acceptance criteria using a reasonable number of study subjects. In this study, we reviewed previous studies presenting alternative approaches for bioequivalence evaluation of highly variable drugs, and focused on an approach for widening the bioequivalence acceptance limits using within-subject variability. We discussed the suggested five solutions for highly variable drug including the deletion of $C_{max}$ of the bioequivalence criteria, direct expansion of bioequivalence limit, multiple dose studies in steady state, bioequivalence assessment on the metabolite, add-on study, and widening the bioequivalence acceptance limits based on reference variability. The methods for widening of bioequivalence limits based on reference variability are scaled average bioequivalence containing within-subject variability on reference drug (${\sigma}_{WR}$), population bioequivalence derived from total variability on reference drug (${\sigma}_{TR}$) and test drug (${\sigma}_{TT}$), and individual bioequivalence derived from subject by formulation interaction variability (${\sigma}_D$) and within subject variability on reference drug (${\sigma}_{WR}$) and test drug (${\sigma}_{TR}$). To apply these methods, the switching variability (${\sigma}_0$) will have to be set by the regulatory authorities. The proposals of bioequivalence evaluation approach for the highly variable in Korea are presented for both of new drug and reevaluation drug.

• 응용통계연구
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• 제29권2호
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• pp.279-289
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• 2016

최근 식품의약품안전처는 의약품동등성시험기준에 고변동성 제제의 생물학적 동등성(생동성) 평가 기준을 넓혀주는 새로운 규정을 추가하면서 고차 교차설계법을 활용하여 생동성 평가를 하는 논의가 확대되고 있다. 확장된 생동성 기준을 적용하기 위해서는 3기간 이상의 교차설계법이 적용되어야 하지만 아직 관련된 논의가 많이 이루어지지 않고 있다. 본 연구에서는 $3{\times}3$ 교차설계법에 기초한 생동성 평가의 통계적 추론과정을 제시하고 논의한다. 또한 사례를 통해 $3{\times}3$ 교차설계법을 활용한 생동성 평가를 식품의약품안전처 의약품동등성시험기준에 따라 진행하고 그 의미를 논의한다.

• 응용통계연구
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• 제24권6호
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• pp.1055-1076
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• 2011

본 논문에서는 변이가 큰 약물(HVD)의 생동성 평가 문제와 이를 해결하기 위하여 지금까지 수행된 연구 결과들을 소개한다. 우리나라를 비롯한 세계 여러 나라에서 현재 사용하는 전통적 생동성 평가규정 중에서 HVD에 적용 가능한 방법들과 HVD 문제 해결을 주된 목적으로 고안된 방법들로 나누어 살펴본다. 특히 scaled average bioequivalence(SABE)에 대한 연구 결과들을 통계학적인 관점에서 검토하며 SABE를 이용하여 수행하는 생동성 평가 방법에 대해 알아보고 추후 연구주제 등에 대해서도 논의한다.

• Journal of the Korean Data and Information Science Society
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• 제28권4호
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• pp.743-754
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• 2017

두 제제의 생체이용률을 비교하여 동등성을 입증하는 생물학적 동등성 시험은 표준 $2{\times}2$ 교차설계를 원칙으로 하고 있으나, 최근에는 제제의 특성이 고변동성으로 인해 표준 $2{\times}2$ 교차설계를 사용할 경우 지나치게 많은 피험자가 필요하게 되면서, EMA나 MFDS 등에서는 $2{\times}2$ 교차설계를 확장한 $2{\times}4$, $4{\times}2$ 또는 $4{\times}4$ 등의 고차원 설계를 권장하고 있다. $2{\times}3$ 교차설계는 표준 $2{\times}2$ 교차설계에서 1기간을 확장한 설계로 불균형 설계이기는 하지만 $2{\times}4$ 교차설계와 비교해서 경제적, 윤리적 측면에서 장점을 갖고 있는 설계라 할 수 있다. 본 연구에서는 $2{\times}3$ 이중설계를 활용하는 생물학적 동등성 시험에서 설계의 통계적 특성을 고찰해 보고, 생물학적 동등성 평가를 위한 통계적 설계 및 추론 절차를 새롭게 개정된 의약품동등성시험기준을 적용하여 논의한다.

• Journal of Pharmaceutical Investigation
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• 제39권4호
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• pp.233-242
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• 2009

Bioequivalence (BE) studies provide important information in the overall set of data that ensure the availability of safe and effective medicines to patients and practitioners. Thus its determination of proper criterion for assessing BE is very important. BE is frequently expressed or measured by estimating area under the plasma concentration-time curve (AUC) and maximum concentration ($C_{max}$) that are reflective of systemic exposure. In all countries except Canada, the acceptance criteria of BE is that the 90% confidence interval of difference in the average values of logarithmic AUC and $C_{max}$ between test and reference products is within the acceptable range of log(0.8) ${\sim}$ log(1.25). In Canada, unlike other countries, point estimation instead of applying 90% confidence interval is applied to assess $C_{max}$ which is, in essence, more variable than AUC. We also compared other parts of BE guidelines which include a fed study, average BE (ABE), scaled-ABE, population BE (PBE), individual BE (IBE), dropout & withdrawal, sampling frequency & time and number of subjects. This article reviews the most recent BE guidelines of Korea, USA, Europe, Canada and Japan, highlighting the differences focused on Korean BE guidelines compared to other countries. It will help us to revise BE guideline of Korea reflecting international trends. Finally, it is strongly recommended that the extended acceptance criterion for the highly variable drug among all the considering aspects for the revision of current BE guideline has to be adopted into Korea BE guideline in the nearest future.

• Journal of the Korean Data and Information Science Society
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• 제25권6호
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• pp.1181-1193
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• 2014

현재 식품의약품안전처에서는 2008년 7월부터 $2{\times}2$ 교차설계법으로 수행된 제제간의 생물학적 동등성 입증이 실패했을 때 1회에 한하여 추가시험을 허용하고 있다. 하지만 최근 생체이용률의 변동계수가 30% 이상인 고변동성 제제가 많이 등장하면서 $2{\times}2$ 교차설계법에 의한 생물학적 동등성 시험수행에 지나치게 많은 피험자가 소요되면서 그 대안으로 $2{\times}4$ 혹은 $2{\times}3$ 교차설계법을 활용해야 하는 필요성이 증대되고 있다. 본 연구에서는 $2{\times}4$ 혹은 $2{\times}3$ 교차설계법에 기반한 제제의 생물학적 동등성 평가의 추가시험에 대한 통계적 절차를 제안하고 논의하고자 한다.

• Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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• 제14권4호
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• pp.2159-2165
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• 2013

Cancer registries help to establish and maintain cancer incidence reporting system, serve as a resource for investigation of cancer and its causes, and provide information for planning and evaluation of preventive and control programs. However, their wider role in directly enhancing oncology drug access has not been fully explored. We examined the value of cancer registries in oncology drug access in the Asia-Pacific region on three levels: (1) specific registry variable types; (2) macroscopic strategies on the national level; and (3) a regional cancer registry network. Using literature search and proceedings from an expert forum, this paper covers recent cancer registry developments in eight economies in the Asia-Pacific region - Australia, China, Hong Kong, Malaysia, Singapore, South Korea, Taiwan, and Thailand - and the ways they can contribute to oncology drug access. Specific registry variables relating to demographics, tumor characteristics, initial treatment plans, prognostic markers, risk factors, and mortality help to anticipate drug needs, identify high-priority research area and design access programs. On a national level, linking registry data with clinical, drug safety, financial, or drug utilization databases allows analyses of associations between utilization and outcomes. Concurrent efforts should also be channeled into developing and implementing data integrity and stewardship policies, and providing clear avenues to make data available. Less mature registry systems can employ modeling techniques and ad-hoc surveys while increasing coverage. Beyond local settings, a cancer registry network for the Asia-Pacific region would offer cross-learning and research opportunities that can exert leverage through the experiences and capabilities of a highly diverse region.

• 응용통계연구
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• 제26권4호
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• pp.675-686
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• 2013

현재 우리나라 식품의약품안전청에서는 $2{\times}2$ 교차설계법을 기초로 제제간의 생물학적 동등성 평가를 수행하도록 규정하고 있다. 하지만 고변동성 제제의 생물학적 동등성 평가에서 $2{\times}2$ 교차설계법에 의한 시험은 지나치게 많은 피험자를 필요로 할 수 있어 윤리적이고 경제적인 고려가 필요하다는 논의가 이루어지고 있다. $2{\times}2$ 교차설계법을 대체할 수 있는 대안으로 $2{\times}4$ 교차설계법은 미국 및 유럽 등에서는 생물학적 동등성 평가에 광범위하게 사용되는 설계 방법이고, $2{\times}3$ 교차설계법도 $2{\times}2$와 $2{\times}4$ 교차설계법의 단점을 개선할 수 있는 효율적인 대안으로 관심이 많다. 본 연구에서는 $2{\times}4$와 $2{\times}3$ 교차설계법의 통계적 모형과 제시된 통계적 모형에 연계된 분산분석표를 유도한다. 현행 국내 생물학적 동등성 시험 규정에 의하면 $2{\times}4$와 $2{\times}3$ 교차설계법의 분산분석표는 반드시 제시되어야 하지만 아직 문헌상에 존재하지 않아 관련 연구에 기여할 것으로 생각된다. 또한 $2{\times}4$와 $2{\times}3$ 교차설계법에 기초한 피험자 계산을 $2{\times}2$ 교차설계법과 비교 제시하여 고변동성 제제의 생물학적 동등성 시험 연구에 적절한 시험 설계 선택에 정보를 제공한다.

• 한국미생물·생명공학회지
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• 제36권4호
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• pp.360-365
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• 2008

식품 내의 잔류 항생물질의 검사는 주로 미생물의 생육 억제 여부를 통한 생물학적인 분석을 이용한다. 이러한 방법은 여러 가지 계열의 항생제들에 대한 미생물의 민감성을 토대로 이용되고 있다. 그러나 현재 사용하고 있는 미생물들로는 동물용의약품으로 허가되어 식용동물에 사용되고 있는 점점 다양해지는 항생제 및 합성항균제를 식품에서 모두 검출할 수는 없다는 한계가 있다. 그러므로 본 연구는 검출 가능한 항생제 및 합성항균제 계열의 범위를 확대하고, 각 약품별 감도를 증진시키기 위한 새로운 방법들을 조사하였다. B. megaterium ATCC 9885, B. subtilis ATCC 6633, B. cereus ATCC l1778 and Geobacillus stearothermophilus (B. stearothermophilus) ATCC 10149를 사용한 검사의 민감성은 macrolides, quinolones와 monensin, chloramphenicol에 대한 검출 감도가 낮았다. 반면에 M. luteus(K. rhizophila) ATCC 9341는 macrolides에 대한 높은 검출 감도를 나타냈고, E. coli ATCC l1303는 quinolones와 aminoglycosides에 대한 높은 민감성을 나타냈다. 결론적으로, 두 균주의 추가로 검출가능한 항생제 및 합성항균제의 범위를 확대하였으며, 검출감도를 높일 수 있게 되었다.

• 한국응용약물학회:학술대회논문집
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• 한국응용약물학회 1996년도 춘계학술대회
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• pp.272-272
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• 1996

While ranitidine is well known to be absorbed rapidly, the underlying cause of variable bioavailability in intra- and inter-subjects has not been clarified yet. Intestinal permeability is a key controlling factor for oral absorption of highly soluble drugs, In the present study, intestinal ferfusions have been conducted to determine the intestinal permeabilities(Peffs) of ranitidine in the rats, dogs and humans and compared to the estimated fractions of dose absorbed (FAs) in humans. A new in vivo methodology, using a regional segmental perfusion technique, has been used in the dogs and humans. In situ single-pass perfusion experiments have been performed in the rats. In the dog and human studies, perfusion experiments have been conducted on two periods to determine the intrasubject variability, There was low significant intrasubject variation as compared to intersubject variation. The Peffs of ranitidine were 33%, 51%, and 45% inthe rats, dogs and humans, respectively. The FAs were approximately the same for all three species models, suggesting rats and dogs are good animal models for estimating the oral absorption of ranitidine in humans. In addition, the estimated extent of absorption of this drug is consistent with the average bioavailability, indicating that ranitidine has permeability-limited absorption characteristics. Supported by FDA Grant FD01462.