Seo, Hee Won;Park, Ju-Hyung;Lee, Ji Yeon;Park, Hyun-Ju;Kim, Jin-Kyung
대한의생명과학회지
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제24권1호
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pp.15-22
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2018
Pristimerin is a triterpene compound isolated from plant extracts that reportedly possesses antitumor, antioxidant, and anti-inflammatory activities. The current study was designed to evaluate the antitumor effects of pristimerin on human colon cancer cells. Treatment of the human colon cancer cells, HCT116 and SW480, with pristimerin led to a dose-dependent decrease in cell proliferation. Flow cytometry experiments showed that pristimerin increased cell apoptotic rate and decreased the mitochondrial membrane potential in HCT116 and SW480 cells. Western blot assay showed that pristimerin induced increased cleavage of caspase-3, -7, -8, and poly ADP ribose polymerase. Treatment with pristimerin also caused a marked decrease in the expression of Bcl-2 and Bcl-xL. Additionally, the levels of phosphorylated AKT and forkhead box O3a (FOXO3a) were decreased in pristimerin-treated colon cancer cells. Taken together, our study illustrated that pristimerin promoted apoptosis via the AKT/FOXO3a signaling pathway in colon cancer cells, elucidating that it might be considered as a potential agent for colon cancer therapy.
Voacanga globosa (Blanco), a plant endemic to the Philippines, is traditionally used especially by indigenous people of Bataan in the treatment of ulcers, wounds and tumorous growths. This study aimed to provide scientific evidence to therapeutic properties by determining cytotoxic and pro-apoptotic activity of HPLC fractions from leaves on HCT116 human colon carcinoma and A549 human lung carcinoma cell lines. Ethanolic extraction was performed on V globosa leaves followed by hexane and ethyl acetate partitioning. Silica gel column chromatography and high performance liquid chromatography (HPLC) produced MP1, MP2 and MP3 fractions. Cytotoxic activity of the fractions was determined through MTT assay against the cancer cell lines HCT116 and A549 and the non-cancer AA8 Chinese hamster ovarian cell line. Pro-apoptotic activities of the most active fractions were further assessed through DAPI staining, TUNEL assay and JC-1 mitochondrial membrane potential assay with HCT116 cells. While the MPI fraction exerted no significant activity against all cell lines tested, MP2 and MP3 fractions demonstrated high toxicity against HCT116 and A549 cells. The MP3 fraction induced formation of apoptotic bodies, condensed DNA and other morphological changes consistent with apoptosis of HCT116 cells and TUNEL assay showed significant increase in DNA fragmentation over time. In these cells, the MP3 fraction also induced mitochondrial membrane destabilization, which is generally associated with the beginning of apoptosis. Phytochemical analysis demonstrated the presence only of saponins and terpenoids in the MP3 fraction. The results indicate that the MP3 fraction exerts cytotoxic activity on HCT116 cells via induction of apoptosis triggered by loss of mitochondrial membrane potential crucial for cell survival.
천연 benzophenanthridine alkaloid의 일종인 sanguinarine에 의한 인간 암세포에서의 세포사멸 유도는 암 치료를 위한 잠재적 치료 가능성으로 여겨져 왔으나 기본적인 항암 기전은 여전히 불분명하다. 종양 억제제 p53의 결실 또는 돌연변이는 결장암세포의 항암제 내성에 대한 주요 원인으로 작용하다. 따라서, 본 연구에서는 정상 p53을 가진 HCT116 (p53+/+) 및 p53이 결여된 HCT116 (p53-/-) 결장암세포를 대상으로 sanguinarine에 의해 유도되는 세포사멸에서 p53의 역할을 조사하였다. 본 연구의 결과에 의하면, sanguinarine은 HCT116 (p53-/-) 세포에 비하여 HCT116 (p53+/+) 세포의 생존력을 현저히 감소시켰다. 아울러 sanguinarine은 HCT116 (p53-/-) 세포보다 HCT116 (p53+/+) 세포에서 p53 및 cyclin-dependent kinase 억제제 p21WAF1/CIP1의 발현을 증가시키면서 DNA 손상 및 세포사멸의 유도를 증가시켰다. Sanguinarine은 HCT116 (p53+/+) 세포에서 외인성 및 내인성 세포사멸의 개시에 관여하는 caspase-8 및 caspase-9의 활성을 증가시켰으며, 전형적인 효과기 caspase인 caspase-3을 활성화시켰다. 또한, sanguinarine은 HCT116 (p53+/+) 세포에서 Bax/Bcl-2의 발현 비율을 증가시키고 미토콘드리아 손상을 유발하였지만, HCT116 (p53-/-) 세포에서는 이러한 현상이 관찰되지 않았다. 결론적으로 본 연구의 결과는 sanguinarine은 HCT116 결장암세포에서 p53 의존적으로 외인성 및 내인성 세포사멸의 경로 활성을 통하여 세포사멸을 유도하였음을 의미한다.
Neddylation is a post-translational protein modification process. MLN4924 is a newly discovered pharmaceutical neddylation inhibitor that suppresses cancer growth with several cancer types. In our study, we first investigated the effect of MLN4924 on colon cancer cells (HCT116 and HT29). MLN4924 significantly inhibited the neddylation of cullin-1 and colon cancer cell growth in a time and dose-dependent manner. MLN4924 induced G2/M cell cycle arrest and apoptosis in HCT116 and HT29 cells. Moreover, MLN4924 also triggered autophagy in HCT116 and HT29 cells via suppressing the PI3K/AKT/mTOR pathway. Inhibiting autophagy by autophagy inhibitor 3-MA or ATG5 knockdown reversed the function of MLN4924 in suppressing colon cancer cell growth and cell death. Interestingly, MLN4924 suppresses colon cell growth in a xenograft model. Together, our finding revealed that blocking neddylation is an attractive colon cancer therapy strategy, and autophagy might act as a novel anti-cancer mechanism for the treatment of colon cancer by MLN4924.
Park, Ki-Woong;Kundu, Juthika;Chae, In Gyeong;Bachar, Sitesh Chandra;Bae, Jung-Woo;Chun, Kyung-Soo
Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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제15권17호
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pp.7291-7296
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2014
Different plant parts of Flacourtia indica have long been used in Ayurvedic medicine. Previous studies have demonstrated that the methanolic extract of F. indica possess anti-inflammatory properties. The present study was aimed at investigating the anticancer effects of methanol extract of Flacourtia indica (FIM) aerial parts in human colon cancer (HCT116) cells. Treatment of cells with FIM at a concentration of $500{\mu}g/ml$ for 24 hours significantly reduced cell viability and induced apoptosis, which was associated with the increased cytoplasmic expression of cytochrome c, activation of caspase-3, and the cleavage of poly-(ADP-ribose) polymerase. Incubation with FIM also inhibited the levels of Bcl-2, Bcl-xl and survivin, which are the markers of cell proliferation, whereas the expression of Bax remained unchanged. Treatment with FIM led to the generation of reactive oxygen species (ROS) in a concentration-dependent manner. Pharmacological inhibition of ROS generation by pretreatment of cells with N-acetyl cysteine abrogated FIM-induced apoptosis in HCT116 cells. Thus, these results demonstrate that FIM has anti-proliferative and pro-apoptotic effects in HCT116 cells and the effects are, at least in part, due to the ROS dependent activation of caspases.
Colorectal cancer (CRC) is one of the most malignant type of cancers and its incidence is steadily increasing, due to life style factors that include western diet. Abnormal activation of canonical Wnt/β-catenin signaling pathway plays an important role in colorectal carcinogenesis. Therefore, targeting Wnt/β-catenin signaling has been considered a crucial strategy in the discovery of small molecules for CRC. In the present study, we found that Nodosin, an ent-kaurene diterpenoid isolated from Isodon serra, effectively inhibits the proliferation of human colon cancer HCT116 cells. Mechanistically, Nodosin effectively inhibited the overactivated transcriptional activity of β-catenin/T-cell factor (TCF) determined by Wnt/β-catenin reporter gene assay in HEK293 and HCT116 cells. The expression of Wnt/β-catenin target genes such as Axin2, cyclin D1, and survivin were also suppressed by Nodosin in HCT116 cells. Further study revealed that a longer exposure of Nodosin induced the G2/M phase cell cycle arrest and subsequently apoptosis in HCT116 cells. These findings suggest that the anti-proliferative activity of Nodosin in colorectal cancer cells might in part be associated with the regulation of Wnt/β-catenin signaling pathway.
Background: Ginsenoside Rh2 (GRh2) is the main bioactive component in American ginseng, a commonly used herb, and its antitumor activity had been studied in previous studies. PDZ-binding kinase/T-LAK cell-originated protein kinase (PBK/TOPK), a serine/threonine protein kinase, is highly expressed in HCT116 colorectal cancer cells. Methods: We examined the effect of GRh2 on HCT116 cells ex vivo. Next, we performed in vitro binding assay and in vitro kinase assay to search for the target of GRh2. Furthermore, we elucidated the underlying molecular mechanisms for the antitumor effect of GRh2 ex vivo and in vivo. Results: The results of our in vitro studies indicated that GRh2 can directly bind with PBK/TOPK and GRh2 also can directly inhibit PBK/TOPK activity. Ex vivo studies showed that GRh2 significantly induced cell death in HCT116 colorectal cancer cells. Further mechanistic study demonstrated that these compounds inhibited the phosphorylation levels of the extracellular regulated protein kinases 1/2 (ERK1/2) and (H3) in HCT116 colorectal cancer cells. In vivo studies showed GRh2 inhibited the growth of xenograft tumors of HCT116 cells and inhibited the phosphorylation levels of the extracellular regulated protein kinases 1/2 and histone H3. Conclusion: The results indicate that GRh2 exerts promising antitumor effect that is specific to human HCT116 colorectal cancer cells through inhibiting the activity of PBK/TOPK.
BACKGROUND/OBJECTIVES: Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer worldwide and has a high recurrence rate, which is associated with cancer stem cells (CSCs). β-carotene (BC) possesses antioxidant activity and several anticancer mechanisms. However, no investigation has examined its effect on colon cancer stemness. MATERIALS/METHODS: CD133+CD44+ HCT116 and CD133+CD44+ HT-29 cells were isolated and analyzed their self-renewal capacity by clonogenic and sphere formation assays. Expressions of several CSCs markers and Wnt/β-catenin signaling were examined. In addition, CD133+CD44+ HCT116 cells were subcutaneously injected in xenograft mice and analyzed the effect of BC on tumor formation, tumor volume, and CSCs markers in tumors. RESULTS: BC inhibited self-renewal capacity and CSC markers, including CD44, CD133, ALDH1A1, NOTCH1, Sox2, and β-catenin in vitro. The effects of BC on CSC markers were confirmed in primary cells isolated from human CRC tumors. BC supplementation decreased the number and size of tumors and delayed the tumor-onset time in xenograft mice injected with CD133+CD44+ HCT116 cells. The inhibitory effect of BC on CSC markers and the Wnt/β-catenin signaling pathway in tumors was confirmed in vivo as well. CONCLUSIONS: These results suggest that BC may be a potential therapeutic agent for colon cancer by targeting colon CSCs.
본 연구는 사람의 대장암에 천연물인 과라나와 그라비올라가 어떤 효능을 나타내는지를 확인하고자 항산화 활성과 항암활성을 분석하였다. 각각 에탄올로 추출하여 control, 25.0, 50.0, 75, 100.0mg/ml의 농도에서 DPPH분석한 결과 과라나는 50mg/ml에서 80.9%, 그라비올라는 71.4%의 소거율을 보여 유의적인 항산화 활성이 있음을 확인하였다. 인체 대장암 세포주인 HCT-116에서 MTT assay와 FACS에 의한 apoptotic rate로 항암효과를 조사한 결과, 과라나와 그라비올라 모두 세포증식을 강하게 억제하였으며, 특히 10mg/ml의 농도에서 과라나는 96.65±3.71, 그라비올라는 76.58±2.87%의 높은 apoptotic rate를 나타냄으로써 뚜렷한 항암 효과가 있음을 확인하였다. 이와 같은 결과는 천연 식물성 성분인 과라나와 그라비올라가 대장암의 예방과 치료에 새로운 항암제로서의 기초자료를 제공하는 것이며, 향후 국민건강 및 의료비 절감에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
Ganoderma lucidum polysaccharides (GLP) extracted from Ganoderma lucidum have been shown to induce cell death in some kinds of cancer cells. This study investigated the cytotoxic and apoptotic effect of GLP on HCT-116 human colon cancer cells and the molecular mechanisms involved. Cell proliferation, cell migration, lactate dehydrogenase (LDH) levels and intracellular free calcium levels ($[Ca^{2+}]i$) were determined by MTT, wound-healing, LDH release and fluorescence assays, respectively. Cell apoptosis was observed by scanning and transmission electron microscopy. For the mechanism studies, caspase-8 activation, and Fas and caspase-3 expression were evaluated. Treatment of HCT-116 cells with various concentrations of GLP (0.625-5 mg/mL) resulted in a significant decrease in cell viability (P< 0.01). This study showed that the antitumor activity of GLP was related to cell migration inhibition, cell morphology changes, intracellular $Ca^{2+}$ elevation and LDH release. Also, increase in the levels of caspase-8 activity was involved in GLP-induced apoptosis. Western blotting indicated that Fas and caspase-3 protein expression was up-regulated after exposure to GLP. This investigation demonstrated for the first time that GLP shows prominent anticancer activities against the HCT-116 human colon cancer cell line through triggering intracellular calcium release and the death receptor pathway.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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