• Radiation Oncology Journal
• /
• 제20권3호
• /
• pp.253-263
• /
• 2002

목적 : bFGF (basic fibroblast growth factor)는 섬유아세포(fibroblast)에서 분비하는 대표적인 성장인자로 섬유아세포뿐 아니라 간질조직과 골수 및 다른 상피 근원세포의 성장에도 관여하며 방사선보호제 역할에 관한 연구가 시도되고 있다. 이 연구는 방사선보호제로서의 bFGF의 기능을 알아보고자 하였다. 대상 및 방법 : 간엽조직 기원(mesenchymal origin)인 마우스육종 180 종양세포를 생쥐 대퇴부 피하에 이식하고 bFGF를 투여한 후 전신방사선조사(6, 8, 10 Gy)하여 생쥐의 생존률을 조사하고 bFGF (3, $6\;{\mu}g$/쥐)의 방사선보호효과를 관찰하였다. 동시에 이식한 마우스 180 고형종양을 국소방사선조사한 후 bFGF가 종양성장에 미치는 영향을 알아보았다. 또한 bFGF에 의한 방사선보호효과의 기전을 이해 하고자 소장점막, 골수, 폐조직 및 이식종양조직에 대한 병리 조직학적 검사와 DNA terminal transferase nick-end labeling assay 방법으로 아포프토시스(apoptosis) 빈도를 측정하였다. 결과 : 1) 방사선조사단독군에 비해 방사선조사와 $6\;{\mu}g$ bFGF 투여병행군에서 생쥐의 골수치사를 감소시켜 생존률이 증가되었다(p<0.05). 2) 방사선조사단독군에 비해 방사선조사와 $6\;{\mu}g$ bFGF 투여병행군에서 공장 소낭선 깊이 및 미세융모 길이가 의의 있게 증가되었다(p<0.05). 소낭선세포의 아포프토시스 빈도는 방사선조사단독군에 비해 방사선조사와 bFGF 투여병행군에서 방사선조사후 8시간, 24시간에 감소하였으며 bFGF를 고용량 투여한 군에서 뚜렷하였다. 3) 골수조직에서는 방사선조사 후 7일, 14일째 세포 밀도가 방사선조사단독군에 비해 방사선조사와 $6\;{\mu}g$ bFGF 투여병행군에서 증가하였으며 특히 거핵구(megakaryocyte) 계열의 증가가 뚜렷하였다. 4) 폐조직의 H-E 염색 조직소견에서 방사선단독군과 방사선조사와 bFGF 투여병행군 간의 차이는 없었다. 5) 골수 및 폐 조직에서 bFGF 투여에 따른 초기 아포프토시스 빈도의 차이는 려었다(p>0.05). 6) 양성대조군과 bFGF단독투여군 비교시 bFGF투여에 의한 종양성장은 관찰되지 않았으며(p>0.05) 방사선조사단독군과 방사선조사와 $6\;{\mu}g$ bFGF 투여병행군에서도 종양성장곡선의 차이는 없었다(p>0.05). 결론 : 이상의 결과로 bFGF는 소장점막 및 골수세포에 방사선보호효과가 있었으며 그 기전은 조혈모세포 및 소장낭선세포의 성장 및 재생을 촉진하고 조기에 방사선으로 유도된 아포프토시스를 감소시키기 때문인 것으로 생각된다.

• 대한소아치과학회지
• /
• 제26권4호
• /
• pp.652-663
• /
• 1999

두개봉합부의 조기융합으로 알려진 Craniosynostosis는 두개봉합부 주위 조직들 사이의 조화로운 상호작용이 파괴되었을 때 야기될 수 있다. 흥미롭게도 FGF receptor들, 특히 FGFR2의 point mutation은 여러 가지 형태의 craniosynostosis 증후군과 연관되어 있어, FGFR가 두개봉합부를 포함한 두개골 성장발달과정에 중요한 유전자임을 시사하고 있다. Mouse 두개봉합부의 초기형태발생시 FGFR 유전자들의 기능을 알아보기위해, in situ hybridization 방법을 이용하여 FGFR2(BEK) 및 골아세포분화의 초기표지자인 osteopontin이, 태생기(E15-18)에서 출생후(P1-P3)까지, 두개골의 시상봉합부에서의 발현양상을 조사하였다. FGFR2(BEK)은 osteogenic fronts에 강하게 발현되었으며, osteopontin은 parietal bone의 exo-, endocranial부위에서 발현되었으나, parietal bone의 성장가장자리인 osteogenic front에서는 관찰되지 않았다. 두개봉합부에서의 FGF-mediated FGFR signaling의 역할을 좀더 심도깊게 조사하기위해 E15.5 mouse의 두개골을 이용하여 in vitro 실험을 시행하였다. 흥미롭게도 osteogenic fronts 및 시상봉합부의 간엽조직 중앙에 FGF2-soaked beads를 점적하여 36시간 기관배양한 결과, bead주위 조직들의 두께 및 세포수가 증가되었으며, osteogenic fronts 상에 FGF4 beads를 올려놓은 경우, 시상두개봉합부 중앙에 점적된 FGF4 beads나 BSA control beads에 비해, 골성장이 촉진되어 시상두개봉합부의 부분적인 소멸을 관찰할 수 있었다. 이와 더불어 FGF2 beads는 osteopontin 및 Msx1 유전자의 발현을 유도하였다. 이 결과들을 종합해 볼 때, FGF-mediated FGFR signaling이 발육중인 두개골과 두개봉합부에서 세포의 증식과 분화의 균형을 조절하는데 중요한 역할을 담당하고 있음을 시사해주고 있으며, 이 과정중 FGF signaling이 osteopontin 및 Msx1 유전자의 발현을 조절하므로써 막내골성장 및 두개봉합부의 유지기전에 기여할 것으로 사료된다.

• 생명과학회지
• /
• 제19권12호
• /
• pp.1731-1736
• /
• 2009

최근의 연구에서 생쥐에 장기간 서구식 사료를 급여했을 때 내인성 SHP 단백질의 수준이 증가함을 보고하였다. 또한 HepG2 세포배양을 통한 실험에서, CDCA 처리가 내인성 SHP 단백질의 수준을 증가시킬 뿐만 아니라 외인성으로 발현된 flag-SHP의 분해율을 감소시켰다. 그리고 HepG2 세포를 ad-flag-SHP로 유전자 형질전환 시켰을 때, 담즙산에 의해 유도되어진 소장 FGF-19이 외인성으로 발현된 flag-SHP 단백질의 반감기를 증가시켰다. 그러나 cholic acid와 FGF-19에 의한 내인성 SHP 단백질의 발현수준과 분해율은 생쥐 또는 배양된 간암세포주에서 아직 명확히 이해되고 있지 않다. 이 연구는 cholic acid의 처리가 생쥐에서 내인성 SHP 단백질의 수준에 미치는 영향과, FGF-19이 HepG2 세포주에서 내인성 SHP 단백질의 분해율에 미치는 영향을 조사하였다. 정상적인 사료를 급여한 대조군 생쥐에서의 내인성 SHP 단백질 수준과 비교하여, 0.5%의 cholic acid를 첨가한 사료를 급여한 생쥐에서는 12시간과 24시간의 처리기간 동안에 내인성 SHP 단백질의 수준이 증가하였다. 배양된 인간 간암세포주인 HepG2에서 CDCA의 처리는 CDCA를 처리하지 않은 대조군 세포주와 비교하여 내인성 SHP 단백질의 분해율을 유의성 있게 변화시키지 않았다. 한편 외인성 ad-flag-SHP 단백질에 대한 이전의 연구와 일치하게, HepG2 세포에 cyclohexamide를 처리하였을 때 FGF-19는 내인성 SHP 단백질의 분해율을 현저히 감소시켰다. 이러한 결과는 담즙산과 FGF-19 모두 생쥐의 간과 HepG2 세포주에서 내인성 SHP 단백질의 수준을 증가시킴을 제시한다.

• 대한의생명과학회지
• /
• 제23권2호
• /
• pp.49-56
• /
• 2017

Fibroblast growth factor (FGF)-2 is one of the most effective growth factors to increase the growth rate of mesenchymal stem cells (MSCs). Previously, we reported that low dose of FGF-2 (1 ng/ml) induced proliferation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells (BMSCs) through AKT and ERK activation resulting in reduction of autophagy and senescence, but not at a high dose. In this study, we investigated the effects of high dose FGF-2 (10 ng/ml) on proliferation, autophagy and senescence of BMSCs for long term cultures (i.e., 2 months). FGF-2 increased the growth rate of BMSCs in a dose dependent manner for a short term (3 days), while during long term cultures (2 months), population doubling time was increased and accumulated cell number was lower than control in BMSCs when cultured with 10 ng/ml of FGF-2. 10 ng/ml of FGF-2 induced immediate de-phosphorylation of ERK1/2, expression of LC3-II, and increase of senescence associated ${\beta}$-galactosidase (SA-${\beta}$-Gal, senescence marker) expression. In conclusion, we showed that 10 ng/ml of FGF-2 was inadequate for ex vivo expansion of BMSCs because 10 ng/ml of FGF-2 induced growth retardation via ERK1/2 de-phosphorylation and induction of autophagy and senescence in BMSCs.

• BMB Reports
• /
• 제45권5호
• /
• pp.287-292
• /
• 2012

FGF-2 is involved in cell survival, proliferation, apoptosis, and angiogenesis in a wide variety of cells. FRGRs, PI3K and MAP kinases are well known mediators of FGF signaling. Despite its known roles during many developmental processes, including osteogenesis, there are few known targets of FGF-2. In the present study, we identified Bcl2-A1 and Bcl-xL as two prominent targets involved in promoting cell survival. Pretreatment of ATDC5 cells with FGF-2 increased cell survival, while siRNAs specific for Bcl2-A1 and Bcl-xL compromised the anti-apoptotic effect of FGF-2, sensitized the cells to apoptosis triggered by TNF-${\alpha}$. Chemical inhibition of FGFR, NFkB, and PI3K activity by PD173074, pyrrolidine dithiocarbamate, and LY294002 respectively abrogated the FGF-2-mediated induction of Bcl2-A1 and Bcl-xL expression. Taken together, our data demonstrate that a subset of Bcl2 family proteins are the targets of FGF-2 signaling that promotes the survival of ATDC5 cells.

• 대한소아치과학회지
• /
• 제30권4호
• /
• pp.643-653
• /
• 2003

막내골화와 연골내골화 등의 정상적인 골격 성장은 섬유아세포 성장인자 (FGF) 와 이들 수용체들 (FGFR) 에 의한 신호 전달체계에 의해 조절된다. 또한 전사조절인자인 Runx2 ($Cbfa1/Pebp2{\alpha}A/AML3$) 는 골아세포분화 뿐만 아니라 골형성에도 필수적인 유전자로 알려져 있다. FGF signaling이 mouse의 두개관과 하악에서의 연골 형성에 어떤 영향을 미치고 있으며, 이 과정에서 Runx2의 연관성을 알아보고자 in vivo 및 in vitro 실험을 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 두개관과 하악을 Alcian blue 염색한 결과 시상두개봉합부 연골은 태생 16일부터, Meckel's 연골은 태생11일부터 형성되기 시작하였다. 이들 연골세포들의 성상을 알아보기위한 in situ hybridization 결과 시상두개봉합부 연골 및 Meckel's 연골 모두에서 type II collagen은 발현되었으나, Type X collagen은 발현되지 않았다. Runx2 mRNA는 시상두개봉합부 연골과 Meckel's 연골 모두에서 발현되지 않았지만, 이들 연골들의 가장자리를 둘러싸고 있는 독특한 발현양상을 나타내었다. 두개봉합부에서의 FGF2 protein의 국소적 적용은 두개봉합부 하방의 연골형성을 억제하였다. 또한 하악의 Meckel's 연골 발생 부위에 FGF2 protein의 국소적 적용 역시 Meckel's 연골의 형성을 억제하였다. FGF2 protein은 시상두개봉합부상의 bead 주위로 Runx2의 발현을 유도하였다. 이 결과들을 종합해볼 때, FGF signaling은 골아세포와 연골아세포가 공존하고 있는 조직에서의 연골 형성을 억제하고 있음을 시사해 주고 있으며, 이 과정에서 FGF signaling은 부분적으로 Runx2 유전자의 발현을 조절하므로써 연골세포의 증식과 분화에 관여할 것으로 사료된다.

• Journal of Korean Neurosurgical Society
• /
• 제44권6호
• /
• pp.375-381
• /
• 2008

Objective : The effects on neural proliferation and differentiation of neural stem cells (NSC) of basic fibroblast growth factor-2 (bFGF). insulin growth factor-I (IGF-I). brain-derived neurotrophic factor (BDNF). and nerve growth factor (NGF) were assessed. Also, following combinations of various factors were investigated : bFGF+IGF-I, bFGF+BDNF, bFGF+NGF, IGF-I+BDNF, IGF-I+NGF, and BDNF+NGF. Methods : Isolated NSC of Fisher 344 rats were cultured with individual growth factors, combinations of factors, and no growth factor (control) for 14 days. A proportion of neurons was analyzed using $\beta$-tubulin III and NeuN as neural markers. Results : Neural differentiations in the presence of individual growth factors for $\beta$-tubulin III-positive cells were : BDNF, 35.3%; IGF-I, 30.9%; bFGF, 18.1%; and NGF, 15.1%, and for NeuN-positive cells was : BDNF, 34.3%; bFGF, 32.2%; IGF-I, 26.6%; and NGF, 24.9%. However, neural differentiations in the absence of growth factor was only 2.6% for $\beta$-tubulin III and 3.1% for NeuN. For $\beta$-tubulin III-positive cells, neural differentiations were evident for the growth factor combinations as follows : bFGF+IGF-I, 73.1 %; bFGF+NGF, 65.4%; bFGF+BDNF, 58.7%; BDNF+IGF-I, 52.2%; NGF+IGF-I, 40.6%; and BDNF+NGF, 40.0%. For NeuN-positive cells : bFGF+IGF-I, 81.9%; bFGF+NGF, 63.5%; bFGF+BDNF, 62.8%; NGF+IGF-I, 62.3%; BDNF+NGF, 56.3%; and BDNF+IGF-I, 46.0%. Significant differences in neural differentiation were evident for single growth factor and combination of growth factors respectively (p<0.05). Conclusion : Combinations of growth factors have an additive effect on neural differentiation. The most prominent neural differentiation results from growth factor combinations involving bFGF and IGF-I. These findings suggest that the combination of a mitogenic action of bFGF and post-mitotic differentiation action of IGF-I synergistically affects neural proliferation and NSC differentiation.

• Journal of Korean Neurosurgical Society
• /
• 제52권1호
• /
• pp.7-13
• /
• 2012

Objective : The aim of this study was to determine whether single nucleotide polymorphisms (SNPs) of fibroblast growth factor (FGF) 2 gene and fibroblast growth factor receptor (FGFR) genes are associated with ossification of the posterior longitudinal ligament (OPLL). Methods : A total of 157 patients with OPLL and 222 controls were recruited for a case control association study investigating the relationship between SNPs of FGF2, FGFR1, FGFR2 and OPLL. To identify the association among polymorphisms of FGF2 gene, FGFR1, FGFR2 genes and OPLL, the authors genotyped 9 SNPs of the genes (FGF2 : rs1476217, rs308395, rs308397, and rs3747676; FGFR1 : rs13317 and rs2467531; FGFR2 : rs755793, rs1047100, and rs3135831) using direct sequencing method. SNPs data were analyzed using the SNPStats, SNPAnalyzer, Haploview, and Helixtree programs. Results : Of the SNPs, a SNP (rs13317) in FGFR1 was significantly associated with the susceptibility of OPLL in the codominant (odds ratio=1.35, 95% confidence interval=1.01-1.81, p=0.048) and recessive model (odds ratio=2.00, 95% confidence interval=1.11-3.59, p=0.020). The analysis adjusted for associated condition showed that the SNP of rs1476217 (p=0.03), rs3747676 (p=0.01) polymorphisms in the FGF2 were associated with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH) and rs1476217 (p=0.01) in the FGF2 was associated with ossification of the ligament flavum (OLF). Conclusion : The results of the present study revealed that an FGFR1 SNP was significantly associated with OPLL and that a SNP in FGF2 was associated with conditions that were comorbid with OPLL (DISH and OLF).

• Archives of Plastic Surgery
• /
• 제38권5호
• /
• pp.567-575
• /
• 2011

Purpose: Acellular human dermis is very useful implant for use in plastic and reconstructive surgery. However, the volume of acellular human dermis graft is known to decrease for a long time. Basic fibroblast growth factor (bFGF) is a polypeptide that enhances the collagen synthesis and angiogenesis. In the current study we examined whether bFGF could improve the survival of acellular human dermis ($SureDerm^{(R)}$) by increasing angiogenesis of the graft. Methods: Forty rats were divided into two groups (control and bFGF). A 2-mm thick piece of $SureDerm^{(R)}$ was cut into smaller pieces that were $15{\times}5$ mm in size. Two subcutaneous pockets were made on the back of each rat. Grafts sprayed with bFGF were implanted in the bFGF group and injected with bFGF after transplantation every 3 days for 2 weeks. In the control group, the grafts were treated with phosphate-buffered saline (PBS) instead of bFGF. Four days, and 1, 4, and 12 weeks after the implantation, the grafts were harvested and gross and histologic examinations were performed. Inflammation grade, graft thickness, neocollagen density, and neocapillary count were measured. Results: The bFGF group displayed more rapid accumulation of inflammatory cells with a higher density of neocapillaries, and increased active collagen synthesis. After 12 weeks, the thickness of the grafts in the control and bFGF groups was $75.15{\pm}4.80%$ and $81.79{\pm}5.72%$, respectively, in comparison to the thickness before transplantation. There was a statistically significant difference between both groups ($p$ <0.05). Conclusion: bFGF was effective in reducing the absorption of acellular human dermal grafts by increasing angiogenesis and accelerating engraftment. In conclusion, bFGF may be a good tool for use in acellular human dermal graft transplantation for reconstructive surgery involving soft-tissue defects.

• Archives of Plastic Surgery
• /
• 제38권3호
• /
• pp.217-221
• /
• 2011

Purpose: FGF4 (fibroblast growth factor 4) is a newly characterized gene which was found to be a transforming gene in several cancerous cells. FGF4 expression and amplification has been subsequently observed in several human cancers including stomach cancer, breast cancer, head and neck squamous cell carcinoma, lung cancer and bladder cancer. This study was designed to measure the protein expression of FGF4 in malignant skin cancers. Methods: We examined 8 normal skin tissues and 24 malignant skin tumor tissues which were 8 malignant melanomas, 8 squamous cell carcinomas and 8 basal cell carcinomas. The specimens were analyzed for the protein expression of FGF4 using immunohistochemical staining. To evaluate the amount of expression of FGF4, the histochemical score (HSCORE) was used. Results: FGF4 was expressed more intensely in malignant melanoma, followed by SCC and BCC in immunohistochemistry. The average HSCORE was 0.01 for normal skin, 2.02 for malignant melanoma, 1.28 for squamous cell carcinoma, and 0.27 for basal cell carcinoma, respectively. The expression of FGF4 in malignant melanoma and squamous cell carcinoma was increased in comparison with normal tissues and basal cell cancer, and the difference was statistically significant (p<0.05). The difference between malignant melanoma and squamous cell carcinoma was not statistically significant. Conclusion: These findings provide evidences that the expression of FGF4 plays an important role in malignant melanoma and squamous cell carcinoma progressions. This article demonstrates expression of FGF4 in human skin malignant tumors, and suggests that FGF4 is more expressed in highly aggressive skin tumors.