The paper aimed to review the influences of ginseng on the metabolism of foreign substances and on the activity of hepatic drug metabolizing enzyme system in mouse or rat liver. It has been known that ginseng components reduces the motality rates and the toxic effects induced by foreign materials. Chronic pretreatment of mouse or rat with ginseng extract fractions or saponin caused the increase in the metabolism of foreign materials and the activity of drug metabolizing enzymes, such as cytochrome $P_{450}$, NADPH cytochrome C reductase and glucuronyl S-transferase in liver. Thus, it may be concluded that decrease in toxic effect of foreign substances by ginseng pretreatment may be partly related to the induction of drug metabolizing enzymes in liver.
Great inter-variability in drug response and adverse drug reactions is related to inter-variability of drug bioavailability, drug interaction and patient's disease and physyological state that cause change in absorption, distribution, metabolism and excretion of drugs. However, these alone do not sufficiently predict and explain inter-variability in drug response. In recent studies, it is reported that inter-variability in drug response and adverse drug reactions may largely resulted from genetically determined differences in drug absoption, distribution, metabolism and drug target proteins. Especially, the major human drug-metabolizing enzymes such as CYP450, N-acetyl tranferase, thiopurine S-methyl transferase, glutathione S-transferase are identified as the major gene variants that cause inter-individual variability in drug's response and adverse drug reactions. These variations may have most significant implications for those drugs that have narrow therapeutic index and serious adverse drug reactions. Therefore, the genetic variation such as polymorphisms in drug metabolizing enzymes can affect the response of individuals to drugs that are used in the treatment of depression, psychosis, cancer, cardiovascular disorders, ulcer and gastrointestinal disorders, pain and epilepsy, among others. This review describes the pharmacogenomics of the drug metabolizing enzymes associated with the drug response and its clinical applications.
The field of cytochrome P450 pharmacogenomics has progressed rapidly during the past 25 years. Recently, conjugating enzymes including sulfotransferase, acetyltransferase, glucuronosyltransferase and glutathione transferase have been also extensively studied. All the major human drug-metabolizing P450 enzymes and some conjugating enzymes have been identified and cloned, and the major gene variants that cause inter-individual variability in drug response and are related to adverse drug reactions have been identified. This information now provides the basis for the use of predictive pharmacogenomics to yield drug therapies that are more efficient and safer. Today, we understand which drugs warrant dosing based on pharmacogenomics to improve drug treatment. It is anticipated that genotyping could be used to personalize drug treatment for vast numbers of subjects, decreasing the cost of drug treatment and increasing the efficacy of drugs and health in general. It is assumed that such personalized P450 gene-based treatment which is so-called tailor(order)-made drug therapy would be relevant for 10-20% of all drug therapy in the future.
The present study was designed to estimate the protective effect of (-) epigallocatechin gallate (EGCG) on ethanol-induced liver injury in rats. Chronic ethanol administration (6 g/kg/day ${\times}$ 60 days) caused liver damage that was manifested by the elevation of markers of liver dysfunction - aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, lactate dehydrogenase, bilirubin and ${\gamma}$-glutamyl transferase in plasma and reduction in liver glycogen. The activities of alcohol metabolizing enzymes such as alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase were found to be altered in alcohol-treated group. Ethanol administration resulted in the induction of cytochrome p450 and cytochrome-$b_{5}$ activities and reduction of cytochrome-c reductase and glutathione-S-transferase, a phase II drug metabolizing enzyme. Further, ethanol reduced the viability of isolated hepatocytes (ex vivo) as assessed by trypan blue exclusion test and induced hepatocyte apoptosis as assessed by propidium iodide staining. Treatment of alcoholic rats with EGCG restored the levels of markers of liver injury and mitigated the alterations in alcohol metabolizing and drug metabolizing enzymes and cyt-c-reductase. Increased hepatocyte viability and reduced apoptotic nuclei were observed in alcohol + EGCG-treated rats. These findings suggest that EGCG acts as a hepatoprotective agent against alcoholic liver injury.
Liver isolated from 18 hours fasted rats was subjected to $N_2$hypoxia (for 45 min) followed by reoxygenation (for 30 min). The perfusion medium used was Krebs-Henseleit bicarbonate buffer (pH 7.4, $37^{\circ}C$). Vitamin C (0.5 mM) and trolox C (0.5 mM), soluble vitamin E analog, were added to perfusate. Lactate dehydrogenase (LDH), total glutathione, oxidized glutathione, lipid peroxide and drug-metabolizing enzymes were measured. After hypoxia LDH significantly increased but this increase was attenuated by vitamin C and combination of vitamin C and E. Total glutathione and oxidized glutathione in perfusate markedly increased during hypoxia and this increase was inhibited by vitamins C, E and its combination. Similarly; oxidized glutathione and lipid peroxide in liver tissue increased after hypoxia and reoxygenation and this increase was inhibited by vitamin I and combination of vitamin C and E. Hepatic drug metabolizing function (phase I, II) were suppressed during hypoxia but improved during reoxygenation. While vitamins C and E only increased glucuronidation, the combination of vitamin C and E increased the oxidation, glucuronidation and sulfation. Our findings suggest that vitamins C and E synergistically ameliorates hepatocellular damage as indicated by abnormalities in drug metabolizing function during hypoxia/reoxygenation and that this protection is in major part, caused by decreased oxidative stress.
The purpose of this study is to evaluate the effect of cigarette smoke condensate (CSC) on toxification/detoxification metabolic pathway in primary cultured rat hepatocytes. We measured the activities of cytochrome P450 monooxygenases (CYP450s) and UDP-glucuronyltransferase, sulfotransferase and glutathione-S-transferase in CSC-treated rat hepatocytes. CSC significantly increased the activities of hepatic CYP4501A1 and CYP4501A2 to 7.5 fold and 1.6 fold respectively, compared with control level. However, CSC did not affect the activities of conjugation enzymes. We a1so examined if treatment of CSC could change thc cytotoxicity of acetaminophen (AA) through modulation of metabolizing enzymes. In rat hepatocytes, pretreatment with CSC potentiated the cytotoxicity of AA. This result indicates that potentiation of AA toxicity by CSC pretreatment may be related to induction of CYP4501A1 and CYP4501A2.
콩은 항에스트로젠효과와 항암효과를 가지는 것으로 나타나 최근 많은 관심의 대상이 되고 있다. 콩의 전립선암과 유방암 억제 기작으로 항에스트로젠 효과와 항안드로젠 효과가 보고되었지만 다른 조직에서 발현되는 항암활성 특히 화학적으로 유도되는 발암의 억제기작에 대해서는 아직 분명히 밝혀진 바가 없다. 본 연구에서는 콩이 생식기관이외에도 항암활성을 나타내리라 가정하고 그 기작을 규명하고자 하였다. 콩의 메탄올추추출물의 산가수분해물은 생쥐의 폐에서 항암효소계인 quinone reductase의 활성을 유의적으로 증가시켰으며 신장과 소장에서 1상효소계의 지표효소인 arylhydrocarbon hydroxylase효소활성을 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 메탄올 추출물에 배당체로 존재하는 화합물이 산처리에 의하여 유리형으로 전환되면서 화학적 발암을 억제하는 활성을 획득하는 것으로 추정된다. 한편 benzo(a)pyrene으로 위암과 폐암을 유발시켰을 때, 콩추출물 첨가 식이는 폐암 발생을 현저히 낮추는 것으로 확인되었다. 이렇듯 화학적발암에 대한 콩 추출물의 방어효과는 약물대사효소계의 조절과 관련이 있는 것으로 추정된다.
Expression of xenobiotic-metabolizing enzymes can be altered by xenobiotics, which represents changes in the production of reactive metabolic intermediates as well as toxicities in tissues. Metabolic intermediates derived from xenobiotics are considered to produce the reactive oxygen species including drug free radicals and hydroxyl free radicals, which would be ultimately responsible for drug-induced toxicities. The effects of 1,2-benzothiazine anti-inflammatory agents on the expression of xenobiotic-metabolizing enzymes including major cytochrome P450s, microsomal epoxide hydrolase (mEH) and glutathione S-transferase (GST) were studied in the liver with the aim of providing the part of information on potential production of reactive metabolites and hepatotoxicity by the agents. The synthetic compounds 24, 36 and 39 exhibited anti-inflammatory effects in rats as assessed by the Randall-Selitto method. The anti-inflammatory effect was detected as early as at 30 min after gavaging the agents with the ED5O being noted at 80 mg/kg, which was comparable to that of ibuprofen. Treatment of rats with each compound (100 mg/kg, 3d) resulted in no significant induction in the immunochemically-detectable cytochromes P45O 1A1/2, P450 2B1/2, P45O 2 Cl1 and P45O 2El. Changes in the mEN expression were also minimal, as evidenced by both Western blot and Northern blot analyses. Hepatic GST expression was slightly increased by the agents: GST Ya protein and mRNA expression was ~1.5-fold increased after treatment with compounds 24 and 39, whereas GST Yb1/2 and Yc1/2 mRNA levels were elevated 2- to 3-fold. In summary the effects of the synthetic 1,2-benzothiazines on the expression of major P45O, mEH and G57 were not significant, providing evidence that metabolic activation of the agents, potential drug interaction and hepatotoxicity would be minimal.
Orally administered ginsenosides, the major active components of ginseng, have been shown to be biotransformed into a number of metabolites by gastric juice, digestive and bacterial enzymes in the gastrointestinal tract and also in the liver. Attention is brought to pharmacokinetic studies of ginseng that need further clarification to better understand the safety and possible active mechanism for clinical application. Experimental results demonstrated that ginsenoside metabolites play an important role in the pharmacokinetic properties such as drug metabolizing enzymes and drug transporters, thereby can be applied as a metabolic modulator. Very few are known on the possibility of the consistency of detected ginsenosides with real active metabolites if taken the recommended dose of ginseng, but they have been found to act on the pharmacokinetic key factors in any clinical trial, affecting oral bioavailability. Since ginseng is increasingly being taken in a manner more often associated with prescription medicines, ginseng and drug interactions have been also reviewed. Considering the extensive oral administration of ginseng, the aim of this review is to provide a comprehensive overview and perspectives of recent studies on the pharmacokinetic properties of ginsenosides such as deglycosylation, absorption, metabolizing enzymes and transporters, together with ginsenoside and drug interactions.
The effect of imperatorin on hepatic microsomal mixed function oxidases (MF0) was investigated. On acute treatment, imperatorin (30 mg/kg, i.p) caused a significant reduction in activities of hepatic aminopyrine N-demethylase, hexobarbital hydroxylase and aniline hydroxylase as well as cytochrome p0450 content in rats and mice. Kinetic studies on rat liver enzymes revealed that imperatorin appeared to be a competitive inhibitor of aminopyrine N-demethylase (Ki,0.007 mM), whereas a non-competitive inhibitor of hexobarbital hydroxylase (Ki, 0.0148 mM). Imperatorin also inhibited non-competitively aniline metabolism (Ki 0.2 mM). Imperatorin binds to phenobarbital-induced cytochrome p-450 to give a typical type 1 binding sepctrum (max. 388nm, min 422 nm). Multiple administrations of imperatorin (30 mg/kg. i. p. daily for 7 days) to mice shortended markedly the duration of hexobarbital narcosis and increased activities of hepatic aminopyrine N-demethylase and hexobarbital hydroxylase and the level of cytochrome p-450 where as aniline hydroxylase activity was unaffected.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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