• 생명과학회지
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• 제26권7호
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• pp.826-834
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• 2016

본 연구는 Hsp90 inhibitor 및 SIRT1 inhibitor의 병용처리가 항암제 다제내성(MDR) 인간 암세포의 증식 억제에 효과적임을 밝혔다. SIRT1 활성 억제가 Hsp90 inhibitor인 17-AAG의 세포 독성의 효과를 증강시켰으며, 이로 인해 Hsp90 inhibitors에 대한 내성을 극복시킬 수 있음을 인간 자궁암세포인 HeyA8의 MDR 변이주인 HeyA8- MDR 세포에서 확인하였다. SIRT1 inhibitor는 Hsp90 inhibitor에 의한 Hsp90 샤페론 기능 억제를 증강시키며, ubiquitin ligase CHIP의 발현 증강을 유발하여, Hsp90 client protein 인 mutant p53 (mut p53)의 분해를 촉진시킨다. Mut p53 의 발현 감소는 암세포의 Hsp90 inhibitor 내성 획득의 가장 중요한 원인으로 지적되는 heat shock factor 1 (HSF1)/heat shock proteins (Hsps)의 발현 억제와 관련됨을 알 수 있었으며, 이는 항암제 다제내성 세포에서 SIRT1 inhibitor에 의하여 Hsp90 inhibitor에 대한 감수성이 증강되는 분자적 기전임을 밝혔다. 그러므로, SIRT1 억제에 의한 mut p53/HSF1 발현 감소가 MDR 암세포의 Hsp90 inhibitors 내성 극복에 매우 유효함을 시사하는 결과를 얻었다.

• Bulletin of the Korean Chemical Society
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• 제35권5호
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• pp.1294-1298
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• 2014

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer representing 85% of lung cancer patients. Despite several EGFR-targeted drugs have been developed in the treatment of NSCLC, the clinical efficacy of these EGFR-targeted therapies is being challenged by the occurrence of drug resistance. In this regard, Hsp90 represents great promise as a therapeutic target of cancerous diseases due to its role in modulating and stabilizing numerous oncogenic proteins. Accordingly, inhibition of single Hsp90 protein simultaneously disables multiple signaling networks so as to overcome drug resistance in cancer. In this study, we synthesized a series of 11 butein analogues and evaluated their biological activities against gefitinibresistant NSCLC cells (H1975). Our study indicated that analogue 1h inhibited the proliferation of H1975 cells, down-regulated the expression of Hsp90 client proteins, including EGFR, Met, Her2, Akt and Cdk4, and upregulated the expression of Hsp70. The result suggested that compound 1h disrupted Hsp90 chaperoning function and could serve a potential lead compound to overcome the drug resistance in cancer chemotherapy.

• 한국임상수의학회지
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• 제34권4호
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• pp.283-286
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• 2017

A 4-month-old, female Maltese dog was referred with continuous heart murmur. Patent ductus arteriosus was diagnosed via radiography and echocardiography. The patient was untreated because of client's refusal. After 13 months, the dog was referred again with seizure and salivation. Laboratory examination revealed increased liver enzymes, hyperammonemia and decreased total cholesterol and total protein. Microhepatica was identified on abdominal radiography. CT angiography showed a shunt vessel that originated from the portal trunk to the prehepatic caudal vena cava and patent ductus arteriosus connecting proximal descending aorta with the main pulmonary artery. No portal vasculature toward liver is observed after shunt vessel. The patient was diagnosed as concurrent patent ductus arteriosus and congenital extrahepatic portosystemic shunt with suspected portal vein aplasia. In human, cardiac malformations are frequently observed in patients with congenital extrahepatic portosystemic shunt with portal vein aplasia. This report described concurrent patent ductus arteriosus and congenital extrahepatic portosystemic shunt with suspected portal vein aplasia in a dog.

• Journal of Microbiology and Biotechnology
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• 제24권7호
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• pp.914-920
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• 2014

Triple-negative breast cancer (TNBC) possesses a higher rate of distant recurrence and a poorer prognosis than other breast cancer subtypes. Interestingly, most of the heat shock protein 90 (Hsp90) client proteins are oncoproteins, and some are closely related to unfavorable factors of TNBC patients. 17-Demethoxy-reblastatin (17-DR), a novel non-benzoquinone-type geldanamycin analog, exhibited potent Hsp90 ATPase inhibition activity. In this study, the anticancer effects of 17-DR on TNBC MDA-MB-231 cells were investigated. These results showed that 17-DR inhibited cell proliferation, induced apoptosis, and suppressed cell invasion and migration in the MDA-MB-231 cells. Down-regulation of the key Hsp90-dependent tumor-driving molecules, such as RIP1 and MMP-9, by 17-DR may be related to these effects. Taken together, our results suggest that 17-DR has potential as a therapeutic agent for the treatment of TNBC.

• Journal of Microbiology and Biotechnology
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• 제28권4호
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• pp.542-550
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• 2018

Heat shock protein 90 (Hsp90) is treated as a molecular therapeutic target for the prevention and treatment of cancer. Geldanamycin (GA) was the first identified natural Hsp90 inhibitor, but hepatotoxicity has limited its clinical application. Nevertheless, a new GA analog (WK-88-1) with the non-benzoquinone skeleton, obtained from genetically engineered Streptomyces hygroscopicus, was found to have anticancer activity against two human breast cancer cell lines. WK-88-1 produced concentration-dependent inhibition of cell proliferation, cell cycle arrest, and apoptosis in estrogen receptor (ER)-positive MCF-7 and ER-negative MDA-MB-231 cell lines. Detailed analysis showed that WK-88-1 downregulated some key cell cycle molecules (CDK1 and cyclin B1) and lead to $G_2/M$ cell cycle arrest. Further studies also showed that WK-88-1 could induce human breast cancer cell apoptosis by downregulating Hsp90 client proteins (Akt, p-Akt, IKK, c-Raf, and Bcl-2), decreasing the ATP level, increasing reactive oxygen species production, and lowering the mitochondrial membrane potential. Meanwhile, we discovered that WK-88-1 significantly decreased the levels of Her-2 and $ER-{\alpha}$ in MCF-7 cells but not in MDA-MB-231 cells. In addition, WK-88-1 significantly increased caspase-3, -8, and -9 activities and the cleavage of PARP in a concentration-dependent manner (with the exception of caspase-3 and PARP in MCF-7 cells). Taken together, our preliminary results suggest that WK-88-1 has the potential to play a role in breast cancer therapy.

• 한국임상수의학회지
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• 제29권6호
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• pp.435-440
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• 2012

이번 연구는 만성신부전이 있는 개에서 대황 추출물($Rubenal^{(R)}$)의 치료적 효과와 부작용을 평가하기 위해서 실시되었다. 보호자가 있는 만성신부전 IRIS II-III 단계의 개 40마리가 이번 연구에서 사용되었다. 개들에게 동일한 모양의 대황 추출물과 위약을 투여한 후 0, 30, 90, 180일 동안 관찰, 평가하였다: BSC, 임상적 평가(식욕, 다음/다뇨, QOL), 혈액 검사(WBC, RBC, PCV), 혈청화학검사(ALT/AST, ALP, Creatinine /BUN, Total protein, albumin), 전해질검사(Na, K, Cl, Ca, iCa, P), 혈압, 요검사(UPC, 요비중) 그리고 IRIS 단계를 평가하였다. 이번 연구에서 개들에게 대황 추출물을 적용하였을 때 부작용 없이 잘 받아들이는 것을 확인하였다. 또한, 통계학적으로 임상적 평가(수의사와 보호자의 QOL)와 혈청 BUN, creatinine 수치, 혈청 인 농도, 단백뇨의 양, 그리고 만성신부전의 IRIS 점수가 루비날치료 6개월 후에 유의성 있게 개선되었다. 이러한 발견은 대황의 추출물은 만성신부적의 임상증상(i.e., azotemia, hypertension, proteinuria, hyperphosphoremia)과 삶의 질(i.e., body condition score, appetite and PD/PU)을 향상시키고, 개에서 만성신부전의 진행을 늦출 수 있다는 것을 보여준다. 그러므로 대황 추출물은 준임상적, 그리고 임상적으로 신장 질환을 치료하고 있는 개에게 좋은 보조제가 될 수 있다. 하지만 본 연구는 작은 규모의 파일럿 연구이므로 이중 맹검법의 대규모 실험을 통해 보다 정확한 실험결과의 재현이 요구된다.

• 생명과학회지
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• 제28권10호
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• pp.1212-1219
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• 2018

열 충격 단백질인 heat shock protein 90 (Hsp90)은 종양 형성 과정에서 중요한 역할을 하고 있으며, 이에 따라 1세대 및 2세대 Hsp90저해제들이 개발되어, 다양한 암에서의 항암 효과가 보고되어 있다. 2세대 Hsp90저해제로 개발된 BIIB021는 1세대 Hsp90저해제인 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG)에 내성을 나타내는 항암제 다제내성(MDR) 암세포에 감수성을 가진다고 알려져 있지만, 본 연구에서 BIIB021에 내성인 MDR세포로서, MCF7-MDR 및 HeyA8-MDR세포가 해당됨을 밝혔다. BIIB021 감수성을 증강시키는 물질로 비스테로이드성 항염증약물(NSAID)인 dimethyl-celecoxib (DMC)의 BIIB021의 효과 증강 활성을 BIIB021-내성 및 -감수성 MDR 세포에서 확인하였다. MDR세포에 NSAID와 BIIB021의 병합 처리한 경우, NSAID의 자가분해(autophagy) 유도 활성에 의해 MDR세포에서 과잉 발현하는 변이형 mutant p53 (mutp53)을 분해할 뿐만 아니라 BIIB021 처리로 유도되는 Hsp70 발현을 억제하므로써, 암세포의 BIIB021 내성을 극복할 수 있는 활성을 나타내었다. 또한 NSAID 물질인 sulindac sulfate 및 FDA 승인 약물인 niclosamide 도 자가분해 유도 활성으로 Hsp90의 타켓 단백질 인 mutp53 및 c-Myc의 분해를 유도하므로서, 17-AAG 효과를 증강시켰다. 그러므로 본 연구에서는 새로운 BIIB021에 대한 효과 증강 및 내성 극복 물질로서, NSAIDs 및 niclosamide를 발굴하였으며, 이들 물질의 자가분해 경로 활성화에 의하여, BIIB021 효과를 극대화 시킴을 밝혔다.

• 대한약침학회지
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• 제22권1호
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• pp.28-34
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• 2019

Background: Breast cancer is a complex, heterogeneous disease and one of the most common malignancies in women worldwide. The efficacy of chemotherapy as an important breast cancer treatment option has been severely limited because of the inherent or acquired resistance of cancer cells. The molecular chaperone heat shock protein 90 (HSP90) upregulated in response to cellular stress is required for functions such as conformational maturation, activation and stability in more than 200 client proteins, mostly of the signaling type. In this study, the expression of HSP90 isoforms including $HSP90{\alpha}$ and $HSP90{\beta}$ in breast cancer cell lines before and after treatment with doxorubicin (DOX) was assessed. Material and Methods: The cell cytotoxicity of DOX in MDA-MB-231 and MCF-7 cell lines was determined using the MTT assay. immunofluorescence and western blotting techniques were used to determine the expression of $HSP90{\beta}$ in the cell lines before and after DOX treatment. Immunofluorescence was also conducted to ascertain the expression of $HSP90{\alpha}$. Results: The MTT assay results showed that the MDA-MB-231 cells ($IC_{50}=14.521{\mu}M$) were more sensitive than the MCF-7 cells ($IC_{50}=16.3315{\mu}M$) to DOX. The immunofluorescence results indicated that the expression of $HSP90{\alpha}$ in both cell lines decreased after exposure to DOX. The western blot and immunofluorescence analyses showed that $HSP90{\beta}$ expression decreased in the MCF-7 cells but increased in the MDA-MB-231 cells after DOX treatment. Conclusion: The obtained results suggested that $HSP90{\alpha}$ and $HSP90{\beta}$ expression levels were reduced in the MCF-7 cells after exposure to DOX. In the MDA-MB-231 cells, $HSP90{\alpha}$ expression was reduced while $HSP90{\beta}$ was found to be overexpressed following DOX treatment.

• 한국임상수의학회지
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• 제32권6호
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• pp.544-547
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• 2015

11살 수컷 페키니즈가 10일간의 발작을 주증으로 내원하였다. 내원 15일전 파행으로 지역병원에서 소염제를 처방 받았었고 10일 전 간헐적 전신발작을 시작으로 내원 2일 전에는 실조와 정신둔감이 함께 발생하였다. 혈액검사와 영상학적 검사상 특이소견은 관찰되지 않았으나, 신경계 검사상 위협반사와 동공 빛 반사가 떨어짐을 확인할 수 있었다. 내원 9시간 후 호흡곤란이 발생하였고 그 후 12시간 후 보호자의 요청으로 안락사를 실시하였다. 부검상 가로 단면에서 확장된 종양으로 인해 현저한 중심선 이동을 관찰할 수 있었다. 조직학적 분석을 통해 신경아교세포의 거짓 울타리화된 괴사와 미세혈관의 증식을 확인할 수 있었다. 면역염색 결과 종양 부위에서 GFAP, PCNA, Iba-a 에 염색된 세포가 관찰되었다. 이와 같은 결과를 바탕으로 아교모세포종으로 진단되었다. 원발성 두강내 종양은 수의학에서 흔하지 않다. 이번 증례는 페키니즈견에서 아교모세포종의 임상적, 조직학적 발견에 대한 보고이다.

• 정보처리학회논문지:소프트웨어 및 데이터공학
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• 제2권2호
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• pp.81-90
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• 2013

지난 10여년 동안 컴퓨팅 분야는 다양한 연구와 변화를 통하여 눈부신 발전을 이루어오고 있다. 반도체 기술의 발전은 프로세서 및 시스템 아키텍처, 프로그래밍 환경 등에 새로운 패러다임의 변화를 야기하고 있다. 특히 고성능컴퓨팅(HPC)분야는 첨단 기술이 집적된 분야로써, 한 국가의 경쟁력으로 간주되고 있다. 2000년대 후반부터 선진 국가들은 Exascale의 슈퍼컴퓨팅 기술의 개발에 박차를 가하고 있으나, 한국의 경우 ICT 분야에 집중하여 관련 핵심기술의 확보가 시급한 상황이다. 본 논문에서는 슈퍼컴퓨팅 기술을 확보하고 대규모 유전체 분석 및 단백질 구조 분석을 위한 고성능 컴퓨팅 시스템인 MAHA 슈퍼컴퓨팅 시스템의 아키텍쳐를 제시하고 설계 및 구현에 관하여 서술한다. MAHA 슈퍼컴퓨팅 시스템은 컴퓨팅 하드웨어, 파일 시스템, 시스템 소프트웨어 및 바이오 응용으로 구성되며, 성능/$, 성능/면적 및 성능/전력을 향상시키기 위한 이종 매니코어 연산장치에 기반 한 고성능 컴퓨팅 구조를 설계하였다. 대규모 데이터에 대한 빠른 처리를 위하여 SSD 및 MAID시스템에 기반 한 고성능 저전력 파일시스템과 사용자 편의성 및 이종 매니코어 자원의 효과적인 활용을 통한 바이오 응용 성능 향상을 위한 시스템 소프트웨어를 설계하였다. 2011년 12월 MAHA 슈퍼컴퓨팅 시스템은 32개의 컴퓨팅 노드에 기반 하여 이론 성능 50 테라 플롭스, 실측 성능 30.3 테라 플롭스(시스템 효율 56.2%)로 설계, 구축 되었으며, 2013년 100 테라 플롭스 규모로 확장될 예정이다.