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Full validation of high-throughput bioanalytical method for the new drug in plasma by LC-MS/MS and its applicability to toxicokinetic analysis

  • Han, Sang-Beom
    • 한국독성학회:학술대회논문집
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    • 한국독성학회 2006년도 추계학술대회
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    • pp.65-74
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    • 2006
  • Modem drug discovery requires rapid pharmacokinetic evaluation of chemically diverse compounds for early candidate selection. This demands the development of analytical methods that offer high-throughput of samples. Naturally, liquid chromatography / tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) is choice of the analytical method because of its superior sensitivity and selectivity. As a result of the short analysis time(typically 3-5min) by LC-MS/MS, sample preparation has become the rate- determining step in the whole analytical cycle. Consequently tremendous efforts are being made to speed up and automate this step. In a typical automated 96-well SPE(solid-phase extraction) procedure, plasma samples are transferred to the 96-well SPE plate, internal standard and aqueous buffer solutions are added and then vacuum is applied using the robotic liquid handling system. It takes only 20-90 min to process 96 samples by automated SPE and the analyst is physically occupied for only approximately 10 min. Recently, the ultra-high flow rate liquid chromatography (turbulent-flow chromatography)has sparked a huge interest for rapid and direct quantitation of drugs in plasma. There is no sample preparation except for sample aliquotting, internal standard addition and centrifugation. This type of analysis is achieved by using a small diameter column with a large particle size(30-5O ${\mu}$m) and a high flow rate, typically between 3-5 ml/min. Silica-based monolithic HPLC columns contain a novel chromatographic support in which the traditional particulate packing has been replaced with a single, continuous network (monolith) of pcrous silica. The main advantage of such a network is decreased backpressure due to macropores (2 ${\mu}$m) throughout the network. This allows high flow rates, and hence fast analyses that are unattainable with traditional particulate columns. The reduction of particle diameter in HPLC results in increased column efficiency. use of small particles (<2 urn), however, requires p.essu.es beyond the traditional 6,000 psi of conventional pumping devices. Instrumental development in recent years has resulted in pumping devices capable of handling the requirements of columns packed with small particles. The staggered parallel HPLC system consists of four fully independent binary HPLC pumps, a modified auto sampler, and a series of switching and selector valves all controlled by a single computer program. The system improves sample throughput without sacrificing chromatographic separation or data quality. Sample throughput can be increased nearly four-fold without requiring significant changes in current analytical procedures. The process of Bioanalytical Method Validation is required by the FDA to assess and verify the performance of a chronlatographic method prior to its application in sample analysis. The validation should address the selectivity, linearity, accuracy, precision and stability of the method. This presentation will provide all overview of the work required to accomplish a full validation and show how a chromatographic method is suitable for toxirokinetic sample analysis. A liquid chromatography/tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method developed to quantitate drug levels in dog plasma will be used as an example of tile process.

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수소/메탄 혼합 기체로부터 수소 분리를 위한 두 탑 PSA 실험과 전산 모사 (Experiment and Simulation of 2-bed PSA for Hydrogen Separation from H2/CH4 Gas Mixture)

  • 남기문;정병만;강석현;이창하;이병권;최대기
    • Korean Chemical Engineering Research
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    • 제43권2호
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    • pp.249-258
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    • 2005
  • 활성탄을 흡착제로 하여 2탑 6단계의 PSA(압력 순환식 흡착) 공정을 통하여 수소/메탄(부피비로 60%/40%)의 이성분 혼합기체에서 수소를 분리하는 연구를 수행하였다. PSA 공정에서 순도 및 회수율에 영향을 미치는 흡착압력, 공급 가스 유량, P/F 비를 변수로 하여 실험과 전산모사를 수행하였다. 본 공정에서 정상 상태는 15 cycle 이후에 도달하는 것을 알 수 있었다. P/F 비와 압력이 증가하고 공급 유량이 감소할 때 수소의 순도가 증가하였고, 반면에 회수율이 감소하는 것을 알 수 있었다. PSA 공정 전산 모사와 실험을 토대로 순도와 회수율이 최대일 때 최적의 PSA 운전 조건을 정하였다. 최적의 운전 조건은 공급가스의 유량이 22 LPM이고, 흡착 압력이 11 atm이며, P/F 비는 0.10으로 나타났고, 그 결과 수소의 회수율은 75% 이상 얻어졌으며, 순도는 99% 이상의 수소를 얻을 수 있었다. 본 연구에서는 비등온 비단열 상태를 고려하였으며, LDF(linear driving force) 모델과 LRC(loading ratio correlation) 등온식을 고려하여 실험과 예상치를 비교하였다.

Preparation of Al2O3 Thin Films by Atomic Layer Deposition Using Dimethylaluminum Isopropoxide and Water and Their Reaction Mechanisms

  • An, Ki-Seok;Cho, Won-Tae;Sung, Ki-Whan;Lee, Sun-Sook;Kim, Yun-Soo
    • Bulletin of the Korean Chemical Society
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    • 제24권11호
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    • pp.1659-1663
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    • 2003
  • $Al_2O_3$ thin films were grown on H-terminated Si(001) substrates using dimethylaluminum isopropoxide [DMAl: $(CH_3)_2AlOCH(CH_3)_2$], as a new Al precursor, and water by atomic layer deposition (ALD). The selflimiting ALD process by alternate surface reactions of DMAI and $H_2O$ was confirmed from measured thicknesses of the aluminum oxide films as functions of the DMAI pulse time and the number of DMAI-$H_2O$ cycles. Under optimal reaction conditions, a growth rate of ~1.06 ${\AA}$ per ALD cycle was achieved at the substrate temperature of $150\;^{\circ}C$. From a mass spectrometric study of the DMAI-$D_2O$ ALD process, it was determined that the overall binary reaction for the deposition of $Al_2O_3\;[2\;(CH_3)_2AlOCH(CH_3)_2\;+\;3\;H_2O\;{\rightarrow}\;Al_2O_3\;+\;4\;CH_4\;+\;2\;HOCH(CH_3)_2]$can be separated into the following two half-reactions: where the asterisks designate the surface species. Growth of stoichiometric $Al_2O_3$ thin films with carbon incorporation less than 1.5 atomic % was confirmed by depth profiling Auger electron spectroscopy. Atomic force microscopy images show atomically flat and uniform surfaces. X-ray photoelectron spectroscopy and cross-sectional high resolution transmission electron microscopy of an $Al_2O_3$ film indicate that there is no distinguishable interfacial Si oxide layer except that a very thin layer of aluminum silicate may have been formed between the $Al_2O_3$ film and the Si substrate. C-V measurements of an $Al_2O_3$ film showed capacitance values comparable to previously reported values.

CNN 모델을 이용한 프로그램 코드 변경 예측 (Predicting Program Code Changes Using a CNN Model)

  • 김동관
    • 한국융합학회논문지
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    • 제12권9호
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    • pp.11-19
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    • 2021
  • 소프트웨어 시스템은 생명주기동안 기능 추가, 버그 수정, 새로운 컴퓨팅 환경 수용 등의 다양한 이유로 프로그램 코드 변경이 요구된다. 이러한 코드 수정 과정에서 새로운 오류 발생을 가져올 수 있으므로 프로그램 코드 수정 과정은 새로운 시스템 개발 못지 않게 신중하게 처리되야 한다. 또한, 오픈 소스 프로그램에 대한 재사용이 일반화된 소프트웨어 개발환경에서 오픈 소스 프로그램의 코드 변경 가능성을 예측할 수 있다면, 보다 양질의 프로그램 개발 효과를 기대할 수 있을 것이다. 본 논문은 소스 코드 변경을 예측하는 Convolutional Neural Network (CNN) 기반의 딥러닝 모델을 제안한다. 소스 코드 변경을 예측하는 문제는 딥러닝의 이진 분류 문제이며 레이블된 데이터가 요구되는 지도학습을 사용한다. 코드 예측 모델의 학습 및 시험을 위해 깃허브에서 수집한 Java 소스 코드와 코드 변경 로그를 데이터로 사용한다. 수집된 Java 소스 코드에서 소프트웨어 메트릭스를 계산한 후 제안된 코드 변경 예측 모델의 입력 데이터로 사용한다. 제안된 모델의 성능 평가를 위해 정밀도, 재현율, F1점수, 정확도가 측정되었으며 각각의 평가 지표에 있이서 CNN 모델은 95%, 다층 퍼셉트 기반의 DNN 모델은 92%를 달성했다.

광물질 혼화재가 콘크리트의 염소이온 확산계수에 미치는 영향 (Influence of Mineral Admixtures on the Diffusion Coefficient for Chloride Ion in Concrete)

  • 배수호;박재임;이광명;최성
    • 대한토목학회논문집
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    • 제29권4A호
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    • pp.347-353
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    • 2009
  • 콘크리트 내의 염소이온 침투에 영향을 미치는 정성적인 주요 인자로는 물-결합재비, 시멘트 종류, 재령, 주위 환경의 염소이온 농도 및 건습조건 등이 있다. 이에 따라 이 연구에서는 염소이온 확산실험을 통해 시멘트 종류 및 환경조건이 염소이온 확산특성에 미치는 영향을 조사하였다. 이를 위하여 물-결합재비 32%, 38% 및 43%에 대해서 보통 포틀랜드 시멘트(OPC), 2성분계 시멘트(BBC) 및 3성분계 시멘트(TBC) 각각을 사용한 콘크리트의 확산계수를 측정하였으며, 또한 물-결합재비 43%에 대해서 표준양생 및 해양환경에 폭로된 콘크리트의 확산계수를 측정하였다. 그 결과, 염소이온 침투 저항성은 물-결합재비가 감소함에 따라 증가하고, 2성분계 및 3성분계 시멘트를 사용한 콘크리트의 침투 저항성이 OPC 콘크리트에 비하여 우수한 것으로 나타났다. 따라서, 염해환경에 노출된 철근콘크리트 구조물의 내구수명을 증진시키기 위하여 광물질 혼화재를 혼입한 2성분계 혹은 3성분계 시멘트의 사용이 요구된다. 한편, 현장 폭로 시편의 염소이온 침투 저항성은 일정하지 않은 대기온도 하에서 염소이온의 침투, 파랑 및 건습반복의 영향으로 표준양생 시편의 경우보다 다소 저하되는 것으로 나타났다.

외국인투자기업의 국제이전가격 결정에 영향을 미치는 환경 및 기업요인 (Factors Affecting International Transfer Pricing of Multinational Enterprises in Korea)

  • 전태영;변용환
    • 중소기업연구
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    • 제31권2호
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    • pp.85-102
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    • 2009
  • 기업환경의 국제화 및 세계화에 따라 국내에 진출하는 다국적기업의 수는 증가할 것으로 보이는데, 그들을 효율적으로 관리할 수 있는 적절한 수단은 별로 연구되고 있지 않은 것 같다. 다국적기업의 국제이전가격은 정교하게 설정되어 조세부담을 회피할 수 있기 때문에, 이를 관리하기 위해서는 다국적기업의 행태를 이해할 필요가 있다. 본 연구는 우리나라에 진출한 외국인 기업의 특성 및 환경적 요인이 국제이전가격의 설정방식에 미치는 영향을 확인하고자 하는데 그 목표를 두고 있다. 2004년 현재 우리나라에 미화 100만불 이상의 직접투자를 수행하고 있는 외국인 투자기업 861개 기업을 대상으로 설문조사를 시행한 결과 121개 기업이 응답하여 이를 본 연구의 분석자료로 사용하였다. 종속변수로는 국제이전가격설정방법이 시장기준 혹은 원가기준에 의거하였는지의 여부를 묻는 2원적변수를 채택하였다. 시장기준방법의 경우 객관성이 높아 세무당국이 선호하는 방법임에 비해 원가기준은 경영자의 주관적인 판단이 개입될 소지가 많아 객관성이 떨어진다는 점에서 구분되기 때문이다. 독립변수로는 법인세, 관세, 세무당국과의 관계, 세무조사가능성, 현지투자자의 지분율, 내부거래비중, 매출액 및 제품수명주기가 채택되었고, 통제변수로는 중소기업여부 및 투자자의 국적이 더미변수의 형태로 포함되었다. 분석 결과를 살펴보면 세무변수로는 법인세와 관세가 유의하게 나타났는데, 그 중요도가 높을수록 경영자에게 재량권이 있는 원가기준이전가격방식을 선호하는 것으로 나타났다. 또 세무당국과의 관계를 중요하게 평가할수록 시장기준이전가격방식을 선호하는 것으로 나타났는데, 현지 정부는 객관성이 높은 시장기준을 가장 선호하기 때문에 기업의 입장에서 이 점을 고려한 것이라 생각할 수 있다. 제품 수명주기의 성숙도가 높을수록 원가기준을 선호하는 것으로 나타났는데, 이는 제품의 성숙도가 높을수록 경쟁 때문에 현지자회사가 시장을 확보하는데 어려움을 느끼게 되므로 이를 지원하는 수단으로 원가기준을 선호하는 것으로 보인다.