세 개 이상의 집단에 대한 생존분포의 비교를 위해 가중 로그순위 검정법(Weighted Logrank test)과 그의 특별한 경우인 로그순위 검정법(Logrank test)이 널리 쓰인다. 그러나 이 방법은 근사적인 분포를 이용한 방법이므로 표본 크기가 작은 경우에는 유효하지 못할 수 있으며, 각 집단의 중도절단 분포가 동일하다는 가정 또한 충족되어야 하기 때문에 이 가정이 충족되지 못할 경우에도 검정법의 유효성을 장담할 수 없다. 표본 크기가 작은 경우에 대한 대안으로, 분포에 대한 가정이 없이 관찰된 자료만으로 검정통계량의 분포를 추정하고 그 분포를 이용해 검정하는 순열 검정법(Permutation test)이 제안되었으나, 순열 검정법 또한 각 집단의 중도절단 분포가 동일하다는 가정이 충족되어야 한다. 따라서 순열 검정법을 향상시킨 순열-대치 검정법(Permutation-Imputation test)이 대안이 될 수 있는데, 이는 대치 단계(Imputation step)에서 귀무가설 하에서의 생존확률이 집단에 의존하지 않도록 자료를 조정한 후 순열 검정 단계(Permutation step)를 통해 검정하는 방법이다. 본 논문에서는 근사적 방법, 순열 검정법, 순열-대치 검정법을 로그순위 검정법과 가중 로그순위 검정법의 한 형태인 Prentice-Wilcoxon 검정법에 적용해 각 검정법의 유효성과 검정력을 비교하였다.
한우 6번 염색체 유전자 지도에서 QTL (quantitative trait loci) 분석을 실시하여 선별된Locus 값을 순열검정(Permutation Test)을 이용하여 유의성 검정을 실시하였다. 한편, 우수경제형질 DNA marker들을 K-평균 군집법을 실시 파악하였다. 이들 QTL과 K-평균법에 의해 한우의 염색체 6번 ILSTS035의 우수 DNA marker 235번을 선별하였다. 선별된 DNA Marker 235번을 출품우에 적용하여 Bootstrap 방법을 이용하여 신뢰구간을 구하여 검정하였다.
본 논문에서는 이변량 분포함수의 위치모수에 대한 교대위치이동 대립가설에 대한 비모수적 검정법을 제안하였다. 소표본의 경우 실제 자료에 대해 순열원리에 기초한 근사적 검정법을 제시하였다. 모의실험을 통하여 Bhattacharyya와 Johnson(1970)의 층계순위(layer ranks)에 기초한 검정법과 검정력을 비교하였다.
한우 17번 염색체 유전자 지도에서 QTL (quantitative trait loci) 분석을 실시하여 선별된 Loci 값들을 순열검정(Permutation Test)을 이용하여 유의성 검정을 실시하였다. 한편, 우수 경제형질 DNA marker들을 K-평균 군집법을 실시 파악하였다. 또한, 부스트랩 방법을 이용하여 선별된 Locus의 DNA Marker들의 신뢰구간을 구하였다. 이들 QTL과 K-평균법, 부스트랩 방법에 의해 한우의 염색체 17번 BMS941의 우수 DNA Marker 85, 105번을 선별하였다.
마이크로어레이 극소수 샘플(array) 자료의 분석에서는 유의한 발현수치를 나타내는 유전자를 검정통계량에 의해 결정하는 것이 주요과제이다. 이 때 수 천 또는 수 만개인 유전자의 발현수치로부터 귀무분포(null distribution)의 생성이 필수적이며, 극소수 샘플 자료의 경우에는 순열방법(permutation methods)에 의해 귀무분포를 생성하는 것이 가장 바람직하다. 본 논문에서는 귀무분포 생성에 사용될 수 있는 매우 단순한 검정통계량을 제시하면서 더불어 귀무분포 생성에 적절한 순열방법도 제안한다. 모의실험으로 기존의 검정통계량으로 생성된 귀무분포와 본 논문에서 제안하는 검정통계량의 귀무분포를 비교하며, 실제 자료에 적용하여 유의 유전자를 탐색한다.
일반적으로 그룹화된 다변량자료는 다변량 분산분석(multivariate analysis of variance; MANOVA)을 사용하여 그룹 간 차이를 검정할 수 있다. 그러나 만약 다변량 분산분석의 기본적인 가정이 위배되면 이 방법은 적절하지 못하다. 이 경우 다양한 거리로부터 그룹화된 비유사성을 계산한 후 다차원척도법(multidimensional scaling; MDS), 거리분석(analysis of distance; AOD) 그리고 비모수적 기법인 순열검정(permutation test)을 적용하여 문제를 해결할 수 있다. 다차원척도법은 비유사성으로부터 개체들의 좌표를 계산해주며 거리분석은 이 좌표를 활용하여 그룹구조를 파악하는데 유용하다. 특히 비유사성의 측도로 유클리드 거리를 사용하면 거리분석은 다변량 분산분석과 수리적으로 매우 밀접한 연관관계를 맺는다. 따라서 본 연구에서는 그룹화된 비유사성에 다차원척도법과 거리분석을 적용하여 그룹 내와 그룹 간의 구조를 파악하고 순열검정을 위한 새로운 검정통계량을 제안하려 한다. 덧붙여 유클리드 거리를 활용한 비유사성을 통해 거리분석과 다변량 분산분석과의 수리적 연관성을 고찰하고자 한다.
전달불균형 검정법(transmission and disequilibrium test)과 같은 가계중심(family-based) 검정법들은 질병 관련 유전자를 찾는 데 매우 유용한 방법으로 알려져 있다. 사례-대조군 연구와 달리 가계중심 검정법들은 집단혼합(population admixture)으로 인한 영향을 받지 않기 때문에 질병 관련 유전자와 표지자(marker) 사이의 집단 혼합으로 인한 가짜 연관성(spurious association)에 노출될 위험이 없다. 가계중심 검정법들은 대체로 표지자에 대한 부모의 유전자형(genotype) 정보를 필요로 한다. 그러나 고령층에서 발병하는 질병의 경우에는 발단자(proband) 부모의 유전자형을 구할 수 없는 상황에 종종 마주치게 된다. 본 논문에서는 이런 어려움을 극복하기 위해 부모의 유전자형 대신 질병에 노출되지 않은 발단자 형제나 자매의 유전자형을 이용한 검정법을 제안하고자 한다. 이를 위해 먼저 가능한 모든 일배체형(haplotype)에 대해 Mantel-Haenszel 형태의 통계량을 정의하고 그것에 기초한두 가지 검정통계량을 제안하였다. 모의실험 결과, 제안한 검정법은 집단 혼합으로부터 로버스트하고 유전 양식(mode of inheritance)에 관계 없이 상대위험(relative risk)이 증가함에 따라 단조적으로 증가하는 검정력을 갖는 것으로 나타났다. 제안한 검정법을 연세대학교 심혈관계질환 유전체연구센터로부터 수집한 자료에 적용하고 그 결과를 고찰하였다.
유전체 초기단계 연구에서는 비교적 소수의 마이크로어레이 샘플자료로서 실험을 진행하여 심도 깊게 연구해야 할 유전자 부분군(subsets)을 탐색하게 된다. 이러한 과정에서 요구되는 부분군 탐색에 사용되는 분석방법은 다수 샘플자료 분석의 경우와는 매우 다른 방법들이다. 유전자 극소수 샘플자료의 분석에 매우 적절한 방법인 랜덤검정법을 적용하여 정확한 P값(exact P value)의 이산형 분포가 얻어지고, 일양분포 귀무가설의 검정으로 유의 유전자가 존재하는지를 파악할 수 있다. 한 단계 더 나아가 Fuchs와 Kenett (1980)이 제시한 M 검정을 이용하여 이산형 P 값 다항분포에서 이상범주군(outlier cells)을 찾을 수 있으며 이로써 유의 유전자로서의 가능성이 있는 유전자군을 선정한다. 대다수의 마이크로어레이 유전체 연구에서 수 천 또는 수 만개의 유전자가 서로 독립이라고 가정하고 분석하는 것이 문제점이다. 그러나 본 논문에서는 유전자 연관성을 그대로 유지하는 순열에 기초한 랜덤검정법과 M 검정법으로서 유전자 연관성이 분석에 미치는 영향을 모의실험으로 알아보았으며, 그 영향이 결코 미약하지 않음을 확인할 수 있었다.
본 논문은 순수하게 파이썬 언어로 작성된 연산에 대하여 just-in-time (JIT) 컴파일을 적용하여 전체 계산 속도를 향상시킬 수 있는 numba 라이브러리에 대한 사용법과 응용에 대하여 소개한다. 실제 통계 계산 문제에 대한 numba 라이브러리의 적용에 대한 예제로 반복문 사용이 요구되는 통계 계산 문제들 중 순열 검정과 정규 혼합 분포의 모수 추정의 EM 알고리즘을 고려하였으며 순수한 파이썬 구문 및 반복문을 활용한 계산 시간과 numba를 활용한 계산 시간을 비교하여 numba 라이브러리 활용의 효율성을 수치적으로 제시하였다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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