• 대한임상검사과학회지
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• 제55권1호
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• pp.16-28
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• 2023

폐암은 크게 소세포성 폐암과 비소세포성 폐암으로 구분되며 비소세포성폐암이 차지하는 비율은 약 70%~80%이다. 비소세포성폐암 중 폐선암은 전체 폐암의 약 40%를 차지한다. 최근 유전자 프로파일링 기술이 발전하면서 종양의 발생 및 성장에 중요한 종양 유전자와 종양 억제 유전자의 변이에 대한 연구가 활발히 진행되어 폐암을 유발하는 특정 유전자들이 발견되면서 생존율에 큰 영향을 미치게 되었으며 특히 폐선암은 차세대 염기서열 분석법(next generation sequencing, NGS)을 이용한 동반진단을 통해 표적 치료로 생존을 높이는 데 도움을 얻을 수 있다. 본 연구는 한국인에서 폐선암을 유발하는 유전자 변이 검출을 위해 비소세포성폐암 환자의 파라핀 포매조직(formalin-fixed paraffin-embedded)으로 hematoxylin and eosin 염색을 시행하여 폐선암을 구분하였으며 정확한 폐선암 조직을 분류하기 위해 면역조직화학(immunohistochemistry, IHC)염색을 시행하였다. 그 결과를 바탕으로 NGS를 이용하여 유전자 변이의 종류와 패턴을 분석하였고 폐암을 유발하는 가장 대표적인 원인인 흡연과의 관계를 확인하였다. NGS 결과 단일염기서열변이(single nucleotide variation, SNV), 복제수변이 (copy number variation, CNV), 유전자 재배열을 확인하였으며 폐선암에서 SNV는 TP53 (44.6%), EGFR (35.7%), KRAS (10.7%), PIK3CA (6.2%), CDKN2A (4.4%) 순으로 발생하였고 CNV의 경우 EGFR (14%)이 가장 빈번하게 발생하였다. 또한 ALK, ROS1, RET 과 같은 유전자 재배열을 확인하였다. NGS의 신뢰도를 확인을 위하여 기존에 사용되고 있는 유전자 검사방법인 PCR-EGFR, IHC-ALK (D5F3), FISH-ROS1 검사를 추가적으로 시행하여 NGS 결과와 일치도를 확인하였다. 이 연구는 폐선암 환자에 대한 NGS가 여러 유전자의 돌연변이를 동시에 확인하여 치료 전략에 더욱 긍정적인 이익을 줄 수 있음을 보여준다.

• 대한핵의학회지
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• 제22권2호
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• pp.215-220
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• 1988

폐암은 비록 그 예후가 나쁜 것으로 되어 있으나, 각 환자에서의 정확한 병기결정은 치료방침과 예후결정에 중요하다. $^{99m}Tc-MDP$를 이용한 골스캔은 단순 방사선학적 검사보다 골전이의 조기진단에 예민하므로, 병기결정에 유용하다고 인정되어 왔다. 저자들은 최근 2년간 조직학적으로 확진된 폐암 환자중 치료전의 골스캔을 구할 수 있었던 202예를 대상으로 후향적 분석을 하였다. 1) 전체적인 골스캔의 골전이 양성율은 43%(87/202)였으며, 비소세포폐암에서 44%(60/135), 소세포폐암에서 40%(27/67)로 나타났다. 2) 비소세포폐암 중에는 선암이 61%(19/31)의 가장높은 골전이 양성율을 보였고, 비소세포폐암의 임상적 stage II에사 29%, stage II에서 50%의 골전이 양성율을 보였다. 3) 87예의 골전이 양성중에서 고립성인 경우가 18예였으며, 다발성 69예의 골분포양상는 늑골이 가장 빈번했으며 요추, 대퇴골, 흉추 그리고 골반 순서로 나타났다. 4) 골통증이 있었던 환자 67예중 골스캔상 골전이가 양성인 경우가 57예, 골통증이 없었던 107예증 골전이 양성인 경우가 17예였고, 혈청 alkaline phosphatase가 증가되었던 65예중 47예에서 골스캔 양성이었고, 그 수치가 정상이었던 137예중 40예서 골스캔상 전이 소견을 보였다. 5) 전체적으로 증가추세에 있는 폐암 환자에 있어서 치료전의 골 스캔은 병기결정에 많은 도움을 줄 수 있는 유용한 검사라 하겠다.

• Journal of Chest Surgery
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• 제42권6호
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• pp.725-731
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• 2009

배경: Ia 병기의 비소세포성폐암에서 폐엽 절제술과 종격동 림프절 청소술은 표준 치료로 받아들여지고 있으나 약 15~40%의 환자의 재발 또는 사망 등의 치료 실패를 경험하게 된다. 저자들은 Ia 비소포성폐암에서의 치료 실패 유형을 분석하고 각각에 따른 위험 인자를 분석하고자 하였다. 대상 및 방법: 1992년 1월부터 2005년 8월까지 비소세포성폐암으로 완전(R0)절제술을 시행받은 156명의 환자를 대상으로 후향적인 연구를 시행하였다. 치료 실패의 원인을 폐암연관 사망 및 폐암무관 사망으로 분류하고 각각의 위험인자를 분석하였다. 결과: 전체 156명의 환자중 남자가 93명, 여자는 63명이었으며, 평균 연령은 61.31세였다. 중앙 추적관찰 기간은 33.8개월이었다. 5년 생존율은 87.6%였고 10년 생존율은 78.3%였다. 미세 림프관-혈관 침윤이 있었던 환자는 10명이었다. 추적기간 중 19예의 폐암재발이 진단되었으며, 12예의 폐암연관 사망이 발생하였다. 폐암무관 사망은 16예에서 발생하였다. 폐암 재발과 폐암연관 사망의 위험인자는 미세 림프관-혈관 침윤(HR=6.81, p=0.007, HR=7.81, p<0.001)이었으며, 폐암무관 위험인자는 전폐절제술(HR=25.92, p=0.001)과 수술 후 심혈관계 또는 호흡기계통의 합병증 발생여부(HR=29.67, p=0.002)인 것으로 나타났다. 결론: Ia 비소세포성폐암의 완전절제술 후 사망 원인은 재발과 이로 인한 폐암연관 사망뿐만 아니라 폐암무관 사망 또한 많은 비율을 차지한다. 재발 및 폐암연관 사망의 위험인자인 미세 림프관-혈관 침윤이 있는 환자들 대상으로 수술 후 보조 항암요법을 선택적으로 시행하는 것이 도움이 될 수 있을 것으로 판단되며, 전폐절제술을 받은 환자나 심혈관계 또는 호흡기계 합병증이 발생했던 환자들에 있어서는 병발증으로 인한 사망을 줄이기 위해 세심한 관리가 필요할 것으로 판단된다.

• Journal of Chest Surgery
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• 제36권5호
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• pp.348-355
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• 2003

배경: 폐암에서 임파절 전이는 가장 중요한 예후 인자로 알려져 있다. 그러나 임파절에 전이 병소가 없는 제1기 비소세포 폐암의 경우에도 근치적 절제술 후 약 30∼40%의 환자가 종양의 재발이나 원격 전이로 사망하게 된다. 이것은 진단 혹은 수술 당시 이미 국소 임파절이나 다른 장기에 미세전이가 일어났을 가능성을 시사한다. 이에 저자들은 근치적 절제술을 시행한 제1기 비소세포 폐암 환자의 임파절을 면역조직화학 염색하여 임파절 미세전이를 조사하고, 미세전이 여부와 임상양상과의 연관성을 알아보았다. 대상 및 방법: 종격동 및 폐문부 임파절 절제술과 함께 근치적 절제술이 시행된 원발성 폐암 환자 중, 술 후 제1기 비소세포 폐암 환자로 확진된 41명으로부터 절제된 506개의 임파절을 anti-cytokeratin 항체를 이용한 면역조직화학염색법을 이용하여 미세전이 여부를 조사하였다. 결과: 대상환자 총 41명 중 14명(34.1%)에서 임파절 미세전이가 발견되었으며, 미세전이 여부는 여러 임상 병리학적 요소들과 유의한 관련성을 보이지 않았다. 평균 50개월의 추적 기간에 미세전이 양성군의 재발률은 57.1%로 음성군(37.0%)에 비해 높았으나 통계적 유의성은 없었다(p=0.22). 또한 미세전이 양성군의 5년 무병생존율은 48.2%로 64.1%인 음성군에 비해 낮은 경향을 보였지만 한계적 유의성만을 확인할 수 있었다(p=0.11). 그러나 2개 이상의 임파절에서 미세전이가 발견된 환자들의 5년 무병생존율은 25.0%로서 다른 환자들에 비해 통계적으로 유의하게 낮았다(p=0.02). 다변량 분석 결과, 제1기 비소세포 폐암 환자에 있어서 다발성 임파절 미세전이는 독립적인 재발의 예측인자임을 확인할 수 있었다(p=0.028). 결론: 항cytokeratin 항체를 이용한 면역조직화학염색을 통하여 신속하고 용이하게 임파절 미세전이를 발견할 수 있었다. 제1기 비소세포 폐암 환자에서 임파절 미세전이가 예후에 나쁜 영향을 미침을 통계적으로 유의하게 입증하지는 못하였지만 그 경향은 밝혀 낼 수 있었고, 특히 다발성 임파절 미제전이가 재발에 영향을 주는 독립적인 예후인자임을 밝혀낼 수 있었다.

• Journal of Chest Surgery
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• 제31권10호
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• pp.973-981
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• 1998

비소세포폐암의 술후 생존률의 향상을 위하여 1989년 1월부터 1995년 12월까지 고신대학교 복음병원 흉부외과에서 수술시행한 환자중에 술후 제1병기 비소세포폐암으로 진단된 68명의 환자를 대상으로 Kaplan-Meier 방법에 의해 5년 생존률을 구하고 임상 및 병리조직학적인자, 즉 연령, 성별, 수술방법, 조직학적 유형, T인자, 종양세포에 의한 혈관침습 유무, 그리고 전이 억제 유전자로 알려진 nm23 단백의 발현정도와 생존율과의 관계에 대한 분석을 시행하였다. 평균 생존기간은 58$\pm$3개월이었고 5년 생존률은 58.9%였다. 종양에 의한 혈관침습이 있는 경우와 저분화성 편평세포폐암인 경우에 예후가 불량한 것으로 나타났고, T1이 T2에 비해 또 nm23 단백의 발현은 고도발현 군이 저도발현 군에 비해 각각 5년 생존률이 높았으나 통계학적인 유의성은 없었다. T인자, 혈관침습, 편평세포암종에서 분화도, 그리고 nm23 단백의 발현들 상호간에 연관성도 없었다. 제1병기 비소세포폐암의 술후 예후인자는 종양세포에 의한 혈관침습과 편평세포 폐암종에서 종양세포의 분화도로 나타났고, nm23 단백 발현정도의 예후인자로서 역할에 대해서는 nm23 단백 발현 정도와 타 장기로의 전이와의 상관성 등 향후 추가적인 연구가 보완되어야 할 것으로 사료된다.

• Journal of Chest Surgery
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• 제38권4호
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• pp.263-270
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• 2005

최근 고령화 사회가 진행되어 가면서 폐암환자에서도 수술에 적응이 되지 않는 고령의 환자가 점차 증가하는 추세를 보이고 있어 독성이 적은 치료방법의 개발에 대한 필요성이 증가되고 있다. 따라서 기존의 항암제에 비하여 비교적 안정적으로 사용이 가능할 것으로 생각되는 선택적인 COX-2 억제제인 Nimesulide를 처치하여 COX-2 발현 유무와 COX-2 억제제가 비소세포폐암에 미치는 세포독성과의 상관관계를 연구하였다. 대상 및 방법: A549, H1299 비소세포폐암 세포주에서 COX-2 단백질에 대한 면역조직화학염 색을 시행하였으며, Nimesulide 처치후 XTT 분석, FACS 분석, Hoechst 33258 염색을 시행하였다. 결과: COX-2 단백질의 면역조직화학염색결과 A549 비소세포폐암 세포주는 COX-2 단백질에 강한 발현을 나타낸 반면, H1299 비소세포폐암 세포주는 발현을 나타내지 않았다. XTT 분석결과 Nimesulide의 A549, H1299 비소세포폐암 세포주에 대한 세포독성은 유사하였으며, Nimesulide의 $IC_{50}$은 A549 비소세포폐암 세포주에서는 $70.9 {\mu}M$이었으며, H1299 비소세포폐암 세포주에서는 $56.5 {\mu}M$이었다. FACS 분석에서는 각각의 세포군에서 $G_0/G_1$ 기에서 세포주기의 지연이 관찰되었으며, S기의 세포는 감소되었다. Hoechst 33258 염색에서는 양군에서 세포핵의 주변부 농축 현상 및 핵 분절을 가진 많은 사멸세포가 관찰되었다. 걸론: 선택적인 COX-2억제제인 Nimesulide는 비소세포폐암 세포주에서 암세포의 증식을 억제함을 알 수 있었으며, 암세포증식 억제의 기전은 세포자멸사의 유도와 $G_0/G_1$기에서 세포주기의 지연임을 알 수 있었으며, COX-2의 발현유무와 세포독성은 차이가 없는 것을 알 수 있었다. 따라서 Nimesulide와 같은 선택적인 COX-2 억제제는 다양한 항암제나 방사선치료와 병행하여 고위험군의 폐암환자에서 매우 효과적으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제58권2호
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• pp.120-128
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• 2005

연구배경 : 인슐린 양 성장 인자 결합 단백질-3 (IGF binding protein-3, IGFBP-3)는 생체내와 실험관내에서 인슐린 양 성장인자 매개 신호전달 체계를 억제하여 비소 세포성 폐암 세포의 증식을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이에 본 연구에서는 비소세포성 폐암의 치료에 있어 IGFBP-3를 이용한 치료전략의 개발을 위하여 IGFBP-3(Ad5CMV-BP3)와 FTI SCH66336의 병용치료 상승작용을 분석하였다. 방 법 : 비소세포성 폐암 세포주의 성장에 Ad5CMV-BP3와 SCH66336의 병용투여가 미치는 효과를 측정하기 위하여 비소세포성 폐암 세포주와 IGFBP-3를 발현하는 recombinant adenovirus(Ad5CMV-BP3)를 이용하였고 흉선이 없는 nude mice의 등에 H1299 폐암 세포를 피하 주사한 후 Ad5CMV-BP3와 SCH66336의 병용치료 상승작용을 단일 치료와 비교 분석하였다. 결 과 : SCH66336과 Ad5CMV-BP3 병용처리는 단일 약제보다 더 큰 증식 억제효과 상승작용을 보였으며 nude mice에서도 병용치료 시 종양의 부피는 매우 의미 있는 감소를 보였다. 결 론 : 본 연구의 결과를 통하여 저자들은 SCH66336이 IGFBP-3와 병용투여시 실험실내와 생체내에서 비소 세포성 폐암세포의 세포자멸사에 상승적인 효과가 있다는 것을 처음으로 입증하였으며, 이는 비소세포성 폐암의 치료에 있어 Ad5CMV-BP3와 SCH66336의 병용치료가 임상적으로 사용될 수 있음을 시사하는 것이라 하겠다.

• Journal of Chest Surgery
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• 제31권12호
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• pp.1134-1146
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• 1998

배경:종양억제 유전자인 p53은 폐암을 비롯하여 인체에 발생될 수 있는 다양한 종양들에 있어서 가장 빈번히 변이를 일으키는 유전자로 알려져 왔으며, 정상적인 p53은 세포분화 과정 중 G1 arrest 또는 세포자멸을 통하여 세포 성장을 억제한다는 증거들이 발견되고있다. 더불어 유전자 치료에 p53을 사용할 수 있는지에 대해서도 많은 연구가 진행 중이다 대상 및 방법: 이런 p53 단백질의 기능을 이해하기 위한 한 가지 방법으로 정상세포나 종양세포 안에 과량의 p53을 발현시킬 수 있는 p53 표현 중개물(expression vectors)을 이용할 수 있다. 우리는 각기 다른 p53 성질을 지니고 있는 네가지 비소세포폐암 세포를 대상으로 정상적인 p53을 지닌 adenovirus를 이용하여 비소세포폐암에 Adenovirus-p53을 이입시킬 경우 p53 단백질이 증가하는지의 여부와 Adenovirus-p53이 종양세포의 성장에 미치는 영향을 관찰하였으며, p53에 의한 세포 독성에 있어서 세포자멸과의 관련성 여부 및 실험관 안에서 Adenovirus-p53이 비소세포폐암의 종양형성 능력에 미치는 영향을 관찰하였다. 결과: 이번 실험 결과는 다음과 같이 요약될 수 있다. 변이성 p53을 갖고 있거나 p53 유전자가 없는 비소세포폐암 세포는 정상적인 p53을 가지고 있는 종양세포에 비하여 Adenovirus-p53에 의한 세포성장 억제정도가 높았으며, p53을 과발현시킬 경우 세포자멸을 관찰할 수 있었다. 그리고 Adenovirus-p53은 비소세포폐암의 집락 형성 능력을 억제할 수 있고, 또 이미 형성된 집락도 그 성장을 억제할 수 있다는 사실도 확인하였다. 결과: 이번 실험의 결과로 adenovirus는 비소세포폐암 세포에 종양억제유전자를 이입시키는데 매우 효과적인 매개물이며, 특히 p53이 소실되거나, 변이를 일으킨 종양세포들은 Adenovirus-p53에 의하여 쉽게 세포자멸이 유발된다는 사실을 알게 되었다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제45권5호
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• pp.975-983
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• 1998

연구배경: 3p는 종양억제유전자의 존재가 강력히 의심되는 염색체의 부위로 폐암을 비롯한 여러 암에서 변이가 관찰되고 있다. 본 연구에서는 한국인의 비소세포폐암을 대상으로 3p의 4부위의 microsatellite locus에 대한 PCR-LOH를 시행하여 deletion의 빈도를 관찰하고 그 임상적 의의를 알아보고자 하였다. 방 법: 3p의 3부위의 CA repeat [D3S1228 (3p14.1-14.3), D3S1067 (3p14.3-21.1), D3S1029 (3p21.1-21.3)] 및 1부위의 tetra repeat [D3S1537 (3p22-24.2)] 의 microsatellite를 대상으로 PCR을 시행한 후 polyacrylamide gel에서 전기영동 후 X-ray film에 현상하였다. 정상 폐의 DNA의 PCR product와 폐암 DNA의 PCR product의 band를 비교하여 LOH가 있는 경우를 관찰하였다. 결 과: 62명의 비소세포폐암환자 중 59명에서 informative case이었고 이중 31명 (52.5%)에서 PCR-LOH를 보여 3p의 deletion이 있음을 관찰하였다. 3p deletion의 유무에 따라 환자의 흡연력, 병기 및 병리소견의 차이(squamous cell carcinoma : 55%, adenocarcinoma : 47%)를 관찰할 수 없었다. 또한 3p deletion의 유무는 비소세포폐암환자의 생존기간에도 영향을 주지 못 했으며 squamous cell carcinoma 및 adenocarcinoma로 나눈 군에서도 생존기간에 차이가 없었다. 결 론: 본 연구의 결과로 3p deletion은 한국인의 비소세포폐암 환자에서 많이 관찰되어 중요 역할을 하고 있으나 임상적인 특정과의 연관성은 관찰할 수 없었다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제56권5호
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• pp.465-484
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• 2004

배 경 : 인슐린 양 성장 인자(IGF) 결합 단백질-3(IGFBP-3)은 IGF와 결합하여 IGF의 세포 분열 촉진 및 항세포 고사 기전을 억제할 뿐 아니라 IGF와는 독립적으로 세포고사를 유도함으로써 비소세포성 폐암 세포주의 성장을 억제한다. 방 법 : 본 연구에서 저자들은 IGFBP-3 promoter의 hyper-methylation이 IGFBP-3 단백 발현에 어떠한 역할을 하는가를 연구하였다. 또한 비소세포성 폐암 세포주에서 methylation된 IGFBP-3 promoter에서 유전자 발현을 억제하는 기전을 연구하였다. 결 과 : 본 연구에 사용된 15 종의 비소세포성 폐암 세포주 중 7종 (46.7%)에서 IGFBP-3 promoter의 methylation 이 관찰되었으며, 23명의 I기 환자 검체 중 16 (69.7%), 9명의 II기 환자 검체중 7 (77.8%), 5명의 IIIA 환자 검체중 4 (80%), 6명의 IIIB 환자 검체중 4 (66.7 %), 그리고 6 명의 IV기 환자검체중 6명 모두에서 (100%) promoter 의 methylation 이 관찰되었다. 이 비소세포성 폐암 세포주에서 promoter methylation 상태는 IGFBP-3 단백 및 mRNA 발현양상과 잘 일치하였으며, IGFBP-3의 발현이 억제되었던 비소세포성 폐암 세포주들 중 일부의 세포에서 demethylating 약제인 5'-aza-2'-deoxycytidine (5'-aza-dC) 처리 후 그 발현이 회복되었다. IGFBP-3 promoter 활성도에 중요한 역할을 하는 Sp-1/Sp-3 결합 요소는 IGFBP-3 단백 발현이 억제된 비소세포성 폐암 세포주에서 methylation되어 있었으며, 이 요소의 methylation 은 Sp-1 전사 인자의 결합을 억제하였다. ChIP assay 결과에서 IGFBP-3 promoter의 methylation 상태는 Sp-1/Sp-3 결합 요소에 Sp-1, methyl-CpG binding protein-2 (MeCP2), 그리고 histone deacetylase (HDAC)의 결합에 영향을 주며, 이는 5'-aza-dC 처리에 의하여 역전 되었다. Sp-1/Sp-3 결합 요소를 포함하고 있는 IGFBP-3 promoter의 in vitro methylation은 promoter activity를 현저히 감소시켰으며 이는 MeCP2 단백을 동시에 발현 시켰을 때 더욱 억제되며 5'-aza-dC 처리시 회복되었다. 결 론 : 이러한 결과들은 IGFBP-3 promoter의 methylation이 IGFBP-3 발현을 억제하는 하나의 기전이며, HDAC의 모집을 유도함으로서 MeCP2가 IGFBP-3 발현 억제에 중요한 역할을 함을 보이는 것이다. 이런 현상은 비소세포성 폐암에서 진단 당시의 진행된 병기와도 관계가 있어 IGFBP-3 promoter의 methylation 상태가 비소세포성 폐암의 발암 기전 및 진행에 중요한 역할을 하고 있음을 보이고 있으며, 나아가 조기 진단 및 암 예방영역에서 하나의 생물학적 지표로도 사용될 수 있을 것으로 생각된다.