2004년 10월 29일 미국 Department of Health and Human Services (DHHS)에서 발행한 '성인 및 청소년 HIV-1감염자에서 항레트로바이러스제 사용 지침(Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents)'의 내용 중에서 기존의 내용(2004년 3월 발행된 지침)과 변화된 것들을 정리하였다.
레트로바이러스(Retrovirus; RV)의 독특한 특징 중 하나는 프로바이러스의 상태로 숙주세포의 염색체에 삽입되어 숙주세포 유전자의 일부분으로서 다른 숙주세포 유전자들과 함께 다음세대로 유전된다는 것이다. 이러한 독특한 형태의 RV를 내인성 RV (endogenous RV; ERV)라고 하는데, 여러 종류의 내 외적신호에 의해 그자신의 유전자뿐만 아니라 인근한 숙주유전자의 발현에 변화가 일어난다. 사람과 쥐에서는 각각 HERV (Human ERV)와 MuERV (Murine ERV)가 세포 속에 존재하여 이들의 발현 변화가 숙주 생물체에 주로 해롭게 작용하여 질병을 일으키게 된다. 이들 ERV는 생체분자, 세포물질들이 관여하는 기작을 통해 암과 자가면역 반응과 같은 질병을 일으키는데, 이에 수반하여 많은 병리생리적 변화를 가져온다. HERV와 관련된 질병을 앓고 있는 환자들을 위해서는 이러한 질병을 이해하고, 이를 바탕으로 치료요법을 개발하기 위해 여러 단계의 대책들이 고려되어야 한다.
최근 새로운 인간 내생 레트로바이러스 패밀리(HERAV-S)가 인간의 X 염색체상에서 동정 되었다. 그 길이는 6.7kb 이며 LTR-gag-pol-env-LTR의 일반적인 레트로바이러스의 구조를 가졌다. PCR 방법과 염기서열분석을 통하여 인간 게놈 DNA에서 HERV-S LTR 패밀리를 동정하였다. 네 개의 LTR엘리먼트(HSL-1, HSL-5, HSL-10, HSL-11)가 동정 되었으며, 이들은 HERV-S LLR 패밀리는 영장류의 진화과정에서 진화적인 분기를 통해 주된 2개의 그룹으로 나뉘어졌다. 영장류에서 이러한 HERV-S LTR들의 연구가 이루어진다면 이들의 영장류 게놈 내의 삽입시기를 알 수 있고 또한 인류의 진화를 이해하는데 크게 이바지 할 것이다.
조혈 줄기 세포에의 효과적인 유전자 전달은 유전자 치료의 새로운 가능성을 제시할 수 있다. 레트로바이러스를 이용한 유전자 전달 기술은 많은 기초 연구와 임상 시도가 이루어진 대표적인 바이러스이다. 그러나 현재 사용되고 있는 in vitro에서의 조혈 줄기 세포에의 유전자 도입은 조혈 줄기 세포의 분화 유도, 자기 복제 능력과homing 능력의 저하 등 많은 문제점이 있다. 본 연구는 이러한 문제점을 극복하기 위한 방법으로서 마우스의 대퇴골에 직접 레트로바이러스를 이식하는 IBM (Intra-Bone Marrow) 방법을 이용하여 조혈 줄기 세포에의 효과적인 유전자 도입을 시도하였다. IBM 이식 2주 후 마우스의 각 조직을 분석한 결과, 골수뿐 아니라 림파절, 비장, 간장 세포 등에서 유전자가 안정적으로 발현하는 것을 관찰하였다. 또한, $6.4{\pm}2.7%$의 골수조직 존재 조혈줄기/전구세포에서 도입된 유전자가 안정적으로 발현하고 있는 사실을 확인하였다. 본 연구의 결과를 바탕으로 IBM 이식 방법을 이용한 생체 조직 내 레트로바이러스의 유전자 도입은 조혈 줄기 세포를 이용한 유전자 치료에 매우 효과적인 방법이라는 사실을 시사해주고 있다.
레트로바이러스는 바이러스 외막과 숙주세포막의 융합에 의해 세포내로 들어간다. Moloney 마우스레트로바이러스(murine leukemia virus)의 외막 단백질은 표면단백질(SU)과 막단백질(TM)을 포함하는 85 kDa의 전구체로 합성되는데 바이러스의 성숙과정에 막단백질의 카르복시 말단 16개의 아미노산(R-peptide)이 바이러스의 프로티아제에 의해 절단된다. R 펩타이드가 절단된 막단백질은 Moloney 마우스레트로바이러스에 대한 수용체를 가진 NIH3T3 세포주에서 합포체(syncytium)를 형성한다. R 펩타이드가 절단된 막단백질의 합포체 형성 기작 연구를 위해 R 펩타이드가 절단되어 있으며 표면단백질의 PRR (proline rich region) 부위가 EGFP로 삽입되어진 Moloney full length molecular clone을 만들었다. 이 clone은 NIH3T3 세포에서 합포체를 형성하였으며 형광이 세포질과 세포막에서 관찰되었으나 핵은 염색이 되지 않고 검게 보여 신속 정확하게 합포체 관찰이 가능하였다. 흥미롭게도 절단된 막단백질을 가진 비리온이 NIH3T3 세포에서 광학현미경으로 관찰하였을때는 합포체를 형성하였으나 형광현미경에서는 형광이 관찰되지 않아서 비리온이 세포감염 없이 바이러스-세포 융합 방식으로 합포체를 형성한 것으로 생각되었다. 본 연구에서는 형광의 발현 여부로 합포체 형성을 신속 정확하게 관찰할 수 있는 방법을 개발하였으며 R 펩타이드가 절단된 비리온이 세포 감염 없이 세포와 세포 사이의 융합을 매개할 수 있음을 밝혔다.
제1형 인간 면역결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus type 1, HIV-1)의 Rev 단백질에 대하여 야생형보다 10배 더 잘 결합하도록 시험관에서 선택된 RRE40라 명명된 RNA aptamer가 과연 임상적으로 유용한지 알기 위하여 인체의 CD4^+ peripheral blood lymphocytes 세포에서 레트로바이러스 벡터를 이용하여 RRE40 RNA를 발현한 후에 그 세포에서의 HIV-1 증식 현상을 관찰하였다. 그 결과 대조군인 tRNA를 발현하는 유전자가 전달된 세포에 비해 RRE40 RNA를 발현하는 세포에서 보다 더 효과적으로 HIV-1의 증식이 억제되었다. 그러나 바이러스의 증식이 완전히 억제되지는 못 하였고 일시적 또는 감소된 형태로 바이러스 증식이 억제되었다. 이러한 결과는 RRE40 RNA가 decoy로서 세포에서의 HIV-1 증식 억제에 유용함을 시사하지만 RNA decoy를 HIV-1 감염 환자의 치료에 이용하기 위해선 보다 효과적인 유전자 전달방법 및 보다 개선된 RNA decoy의 개발 등이 필요할 것이다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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