신의 약품을 개발하는 과정에서 안전성의 평가는 신약후보물질의 인체에 대한 유해의 정도를 파악하고 신약후보물질들의 독성을 초기에 검색하여 의약품으로써의 개발여부를 결정하는데 기여함으로써 개발연구에 소요되는 시간 및 경제적 낭비를 줄일 수 있는 매우 중요하고도 필수적인 단계이다. 또한 생체독성억제물질의 개발에 관한 연구는 다양한 연구기법을 활용하여 각종 생체이물에 의한 생체독성의 발현을 억제하거나 발현된 독성반응을 완화, 경감시키는 물질이나 기법을 탐색함으로써 신약후보물질의 창출에 기여 할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 이와 같은 관점에서 안전성 연구팀은 그 연구분야를 크게 특수독성검색기술 개발연구와 생체독성억제물질 개발연구 분야로 대별하고 1)발암조기검색법 개발연구 2)독성물질 대사효소계에 관한 연구 3)유전자 손상억제물질개발연구 4)간독성 억제물질 개발연구 5)신장독성 억제물질 개발연구 6)면역독성 억제물질 개발연구 7)대사 및 내분비계 독성억제물질 개발연구 8)순환기계독성 억제물질 개발연구 등 총 8개의 세부과제와 안전성평가제도의 국제화를 위한 제도 및 기준에 관한 연구를 수행하고 있는바 이들의 연구목표와 내용 그리고 1차년도의 연구결과를 개괄적으로 소개함으로써 본 과제가 포괄하는 제반 안전성연구내용에 대한 이해를 도모하고자 한다.
미량독성 유해물질은 크게 중금속 성분과 잔류성 유기오염물질 (POPs, persistent organic pollutants)로 나눌 수 있다. 아직은 우리 사회의 관심이 직접 주변에서 확인할 수 있는 국내 배출에 머물고 있으나 미량독성 유해물질로 분류되는 많은 물질들이 분해가 어렵고 대기 중 체류시간이 길어 장거리 이동의 가능성이 매우 크다. 실제 오염물질 배출이 거의 없는 북극의 북극곰, 물개, 물고기에서도 미량독성 유해물질 검출이 보고되고 있는데, 다른 지역에서 배출된 독성물질들이 침적과 휘발을 반복하며 이동하는 가운데 기온이 낮은 극지방에 축적됨으로써 나타난 현상이다. (중략)
신장은 급성 혹은 만성 신장 기능부전 혹은 말기 신장질환을 야기할 수 있는 작업장내의 여러 화학물질에 폭로되어 있다. 이러한 물질들은 효과에 있어 상이하며 4개의 주요 형태로 분류할 수 있다. 중금속, 유기화합물, 살충제들, 다른 생물이물질 등, 신독성은 산업의학에서 독자적인 소견으로는 나타나지 않고 독성 폭로의 다른 전신적 증상과 함께 나타난다. 신장은 흔히 독성 물질의 공격 목표가 된다. 비교적 크기가 작음에도, 심박출량의 25%를 받아 다량의 독성 물질에 폭로된다. 이러한 기능때문에, 신장에서 삼투압 경사가 발생하여 - 주로 수질에서 - 신장은 다른 기관에서 발견되는 것보다 훨씬 높은 수준으로 독성물질을 농축한다. 신장은 소변을 신성화할 수 있기 때문에, 다른 조직에서 발견되지 않는 이온형태의 여러 용질이 발생한다. 이러한 여러 요인들로 신장이 여러 독성물질에 어떻게 영향을 받는지 설명할 수 있다.
식물을 이용하여 오염된 토양에 존재하는 유기 및 무기 오염 물질을 제거하는 phytoremediation은 환경 정화를 위한 새로운 기술이다. 독성 중금속, 방사성 핵종 및 독성 유기 오염 물질을 제거하는데 이용될 수 있는 phytoremediation 에는 다음의 세가지 방법이 있다. (1) phytoextraction: 독성 중금속이나 방사성 핵종과 같은 무기 오염 물질을 수화가능한 부분에 축적하는 식물체를 이용하여 정화하는 방법, (2) phytodegradation: 독성 물질을 분해하는 효소를 분비하는 식물체를 이용하거나 효소를 생산해내는 미생물과 밀접한 연관이 있는 식물체를 이용하여 독성 물질을 무독성 물질로 전환하는 방법, 그리고 (3) phytostabilization: 독성 오염 물질을 용존 상태에서 침전 흑은 식물체의 조직이나 주변 토양 matrix에 흡착시켜 안정화시키는 방법이다. 이 기술은 기존의 어떤 처리 방법보다 더 효과적이고 경제적이다.
목적 : 가래나무는 일부 민간방과 한방에서 암 치료의 목적으로 사용되고 있다. 아울러 이 식물을 대상으로 세포독성물질의 분리, 구조결정에 관한 연구는 이미 보고되어 있는 성분인 juglone이 새포독성을 나타낸다는 단편적인 보고만 있을뿐 전혀 되어있지 않은 상태이다. 본 연구는 국내에서 자생하는 가래나무 (Juglans mandchurica)로부터 세포독성물질을 분리, 구조결정함으로서 새로운 항암제 개발에 일차적인 자료를 제공하는 것을 그 목적으로 한다. 방법 : 가래나무 뿌리의 methanol 추출물을 hexane, chloroform, ethyl acetate. n-buthanol, water로 분획하고 세포독성을 측정하였으며, 이들중 ethyl acetate 분획으로부터 세포독성을 나타내는 물질들을 분리하였으며 현재 이들의 구조를 분광분석학적인 방법으로 결정하고 있다. 결과 : 현재까지 분리된 물질들은 약한 세포독성을 나타내고있으며, 그들 중 한물질의 구조를 결정하였다.
미생물 세포벽의 독성 물질 (내독소)을 incubator, centrifuge와 UV-Vis spectrophotometer를 이용하여 추출한 후 지방산 조성을 Gas Chromatography로 분석하였으며 독성 물질의 치사 독성과 발열 활성을 측정, 그 결과를 서로 비교하였다. 지방산 조성 분석 결과 V. vulnificus의 독성 물질 (내독소)에 대해 tetradecanoic acid가, E. coli게 대 해서는 dodecanoic acid, 그리고 S. typhimurium에 대해서는 decanoic acid가 주 지방산이었으며 이들 세 지방산이 세가지 독성 물질에서 대부분을 차지하였다 (70% 이상). 지방산 조성에서 특이한 점은 tetra-decanoic acid가 V. vulnificus에 대해 주 지방산이라는 점과 세가지 독성 물질 모두 hexadecanoic acid의 양이 매우 적다는 것이다 (2% 이하). V. vulnificus의 독성 물질의 mice 에서의 치사 독성 (LD50이 52.5 mg/kg)은 E. soli(56.5mg/kg)와 비슷하였으나 S. typhimunum (37.5mg/kg) 보다는 약하였으며 V. vulnificus의 독성 물질의 rabbit에서의 발열 활성은 E. coli보다 강하였으나 5S typhimurium 보다는 약하였다.
기존의 방류수 모니터링에서는 개별 오염물질들의 농도를 기준으로 독성을 평가하였다. 그러나 많은 연구자들에 의해서 오염물질들이 공존하는 상황에서 나타나는 독성은 그들 간의 상호작용을 통해서 혼합독성의 형태로 나타난다고 보고되고 있다. 본 연구에서는 GC/MS 분석을 통해 방류수 중에 존재하는 주요 독성 기여 오염 물질들을 분석하고, Independent Action(IA), Concentration Addition(CA), Effect Summation(ES) 모델을 사용하여 방류수의 혼합독성을 상호 비교 평가하였다. GC/MS로 분석된 오염물질을 대상으로 D. magna 기준 독성 평가를 실시하였고, 10가지의 주요 독성 기여 오염물질을 선별하였다. Chloroneb, butylbenzylphthalate, pendimethaline, di-n-butylphthalate, di-iso-butylphthalate, diazinon, isofenphos, 2-chlorophenol, 2,4,6-trichlorophenol 과 p-octylphenol을 주요 오염물질로 선정하여 혼합독성 평가를 실시하였다. 혼합독성 평가 결과는 IA 예측모델과 매우 높은 상관성($r^2\;=\;0.8475$)을 나타내었다. ES와 CA 모델은 IA 모델과 비교하여 혼합독성 결과와 매우 낮은 상관성을 나타내었으며, 특히 ES는 실측값을 5배나 과도하게 예측하였다. 이러한 결과를 통해서 전남지역 방류수에 존재하는 주요 오염물질들의 혼합독성은 IA 모델을 통해 예측이 가능할 것으로 판단된다.
사료곡물 중에는 독성을 함유한 것이 많다. 많이 먹으면 설사를 한다거나 중독증상을 일으키므로 인해 피해를 보는 일이 간혹 있다. 따라서 이러한 독성 물질은 영양가를 풍부히 함유한 사료원료라 할지라도 적당량 급여하여 중독증상을 일으키지 않도록 해야 할 것이며, 또 그 독성을 제거한 후 급여토록 해야할 것이다.
광양만 및 주변해역의 참굴을 대상으로 환경생체지표를 측정하여 환경독성을 조사하였다. 광양만에서는 세포치사독성은 나타나지 않았으며, 라이소솜의 안정성은 남해도 주변정점은 70%내외 인데 반해서, 기준정점의 50% 내외의 상대적으로 낮은 안정성을 보인다. 에스테라제 활성은 광양내만 및 태인교 부근의 정점과 남해도의 정점 8, 9 들은 63-88 FU 정도로 낮아서 활성이 저해 받고 있음을 알 수 있다. 이중나선 DNA의 함량은 남해도의 정점들은 150 FU 내외의 값을 보이고, 광양만은 130FU 내외로 함량이 낮고, 정점간의 차이가 크지 않다. 전체적으로 기준정점 및 외양역의 정점 10은 독성물질에 의한 영향이 적은 데 반해서, 광양만은 독성물질에 의해서 특히 라이소솜 온전성, 에스테라제 활성 등에 영향을 받고 있는 것으로 사료된다. 그리고 남해도 주변의 인근해역은 광양만에 비해서는 적은 영향을 받고있는 것으로 사료된다. 다른 측정자료와 비교하여 볼 때 광양만지역은 거제도와 같은 청정해역보다는 독성물질의 영향을 더 받았고, 마산과 같은 극심하게 오염된 지역보다는 독성물질의 영향을 적게 받았다. 인접한 가막만과 유사하거나 조금 더 독성물질의 오염에 의한 영향을 나타내는 것으로 사료된다. 퇴적물 독성실험에서 200 mg/ml(이하 mg)이상의 농도에서 전정점에서 100 mg에서 부분적 및 세포치사독성이 나타났으며, 라이소솜 안정성은 50 mg에 노출 했을 때에는 정점, 12, 20, 26, 42 에서는 25% 내외의 낮은 값을 보이고, 대부분의 정점에서 50 % - 70% 내외의 온전성을 보인다. 에스테라제 활성은 100 mg에 노출했을 때 묘도와 광양제철 인근에 위치한 정점 10, 12, 16, 22에서는 50 %내외의 값을 보였고(정점 22: 36%로 최저), 내만에 위치한 정점들에서는 60% 내외의 활성을 보였다. 양식장이 있는 정점 2, 외양의 영향을 많이 받는 정점 46, 51, 54 등은 활성 값이 70% 이상으로 퇴적물 독성이 상대적으로 낮았다. 이중나선 DNA 함량은 28.4 % - 49%로 대조군에 비해서 감소가 크다. 대부분의 정점이 대조군의 30% 내외로 정점 간의 차이는 크지는 않다. 그러나 다른 측정자료와 같이 정점 22에서 18%로 최소치를 나타내고, 정점 2, 12에서 20% 내외의 값을 보인다. 종합적으로 볼 때 오염물질의 유입이 크고, 광양제철 인근 정점 들이 모두 다른 정점에 비해서 낮아서, 퇴적물 독성이 높은 정점으로 조사되었다.
코브라과 (Elapidae)에 속하는 뱀에는 극소량으로도 치사시킬수 있는 독을 가지고 있는데 독을 구성하고 있는 물질중 특정한 계열의 단백질이 매우 두드러진 약리학적 활성을 보여줄수 있다. 따라서 본 연구는 독사들의 혈액독소 및 신경독소를 우리나라에서 제일 종류가 많은 위암세포주(SNU-1)에 대해서 세포독성을 검색하고 곤충 및 해양생물의 독소에 대해서도 위암세포주를 이용하여 검색하였다. 검색 결과 king cobra계통인 Ophiophagus hannah의 분획은 SDS-PAGE에서 분자량이 66,000 부근에 나타난 것이 세포독성물질로 추측되며 더욱 정제하여 아미노산 서열을 비교하고 Phospholipase화성을 측정함으로써 세포독성물질의 규명이 가능하리라 생각된다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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