제1형 고셔병(Gaucher disease type 1)은 리소좀 효소인 산성 ${\beta}$-글루코시다아제(acid ${\beta}-glucosidase$)의 결핍으로 인한 리소솜 축적 질환이다. 효소 활성도가 감소되어 기질이 축적되어, 간비종대, 빈혈, 혈소판감소증 및 골질환을 포함한 전신 증상이 발생한다. 재조합 효소 단백을 정맥 주입하는 효소 대체요법(Enzyme replacement therapy)는 지난 20년 넘게 고셔병의 표준 치료법이었다. 그러나 성공적인 효소 대체요법에도 불구하고, 심각한 폐증상과 골격 증상 등 고셔병 치료에 여전히 해결되지 않는 문제들이 남아 있다. 기질 감소 치료(Substrate reduction therapy)는 기질의 생합성을 억제하여 축적을 감소시킨다. 최근 새로운 경구용 기질감소 치료제인 엘리글루스타트(eliglustat)가 적합한 CYP2D6 대사 표현형을 가진 고셔병 성인 환자를 위한 1차 치료제로 미국과 유럽에서 승인되었다. 엘리글루스타트가 아직 한국에서는 쓰이지 않고 있지만, 본 종설에서는 문헌 검토를 통해 고셔병의 새로운 치료로서의 효소 대체요법을 소개하고자 한다. 아직 확고한 결론을 도출하기에는 연구 결과가 제한적이기는 하지만, 현재까지의 데이터에 따르면 엘리글루스타트는 임상 효능에 있어서 효소 보충 요법에 비열등성을 보인다. 장기 결과에 대한 추가 연구가 필요하지만, 엘리글루스타트의 승인은 해당 1형 고셔병 성인 환자들에게 경구 치료제라는 새로운 선택을 가능하게 하였다. 향후 국내에서 엘리글루스타트가 처방 가능해 지면, 각 환자 마다 철저한 평가를 통해 치료법을 선택할 수 있도록 해야 할 것이다. 나아가, 국내 1형 고셔병 환자들을 위해 엘리글루스타트의 사용에 관한 임상적 지침 또한 조만간 개발될 필요가 있다.
black sea bass 치어(이하 치어라 칭함)의 기질 선택성을 수조 내부의 바닥을 굴 껍질 관련 기질과 모래 기질을 덮어 이등분 한 원형수조(1.5 m 직경${\times}$0.4 m 깊이)에서 조사하였다. 실험어는 1개체를 수조에 넣는 단독수용과 5개체를 넣는 그룹으로 하였다. 모든 치어의 기질 선택행동 실험은 20분간 비디오에 녹화하여 모니터 상에서 관찰하였고 수조 내에서 치어의 위치와 각 기질에서 체류한 시간을 기록하였다. 굴 껍질 관련 기질에서 치어가 보낸 평균시간은 1개체 수용구에서 $18.1{\pm}2.0$분과 5개체 수용구에서 $17.5{\pm}1.7$분으로 나타났다. 한편, 모래기질 위에서는 1개체 수용구에서 $2.0{\pm}1.0$분과 5개체 수용구에서 $2.5{\pm}1.7$분으로 나타났다. 1개체와 5개체의 치어로 수행한 실험 모두에서 모래 기질보다는 굴 껍질 관련 기질에 대해 유의한 선택성을 나타냈다(paired t-test, P<0.05). 굴 껍질 관련 기질 아래 체제시간은 1개체 수용구에서 $16.6{\pm}2.0$분과 5개체 수용구에서 $10.7{\pm}2.3$분으로 나타났다. 굴 껍질 관련 기질 사이를 이동한 횟수는 1개체 수용구에서 $1.1{\pm}1.0$회와 5개체 수용구에서 $11.5{\pm}3.1$회로 나타났다. 치어는 1개체 수용구보다는 5개체 수용구에서 굴 껍질 관련 기질 아래 머무는 시간이 유의하게 적고, 또한 움직임이 많은 것으로 나타났다(paired t-test, P<0.05). 은신처 확보를 위한 치열한 경쟁으로 인해 5개체 수용구의 치어가 굴 껍질 관련 기질 아래 머무는 시간이 적고 움직임이 많은 것으로 추측된다.
실험실에서 합성된 phenylthiazole ester 와 p-chlorophenylthiazole ester 그리고 methoxyphenylthiazole ester 각각의 기질에 대한 백혈구 에스터라제의 활성화 감도 등을 검토한 후, 반응 특이성이 좋고 감도가 높은 기질을 선택하여, 요 중에 존재하는 백혈구 수를 간접적으로 측정함은 물론, 반응 단계에 따라 구분이 가능한 요 중 백혈구 측정용 시험지를 개발에 필요한 조건을 최적화 하고자 하였다. 또한, 상품화된 기존의 아미노산 에스테르 기질과 비교 검토하여 그 차이가 발견되면 간편하고 경제성을 고려한 에스테르 기질을 개발함은 물론, 발색성 효소 기질의 결점을 보완하기 위하여 그 개선책을 검토하였다. 그 결과 Thiazole 유도체와 아미노산 유도체로부터 만들어진 새로운 에스테르인 phenyl thiazole 아미노산 에스테르인 methoxyphenyl thiazole 아미노산 에스테르 기질이 기존의 상품과 비교했을 때 그 효능이 우수하였다.
항진균제로 잘 알려진 아졸계 화합물인 이트라코나졸 전구체에 대한 광학선택성 lipase 생산균주 탐색을 수행하였다. 본 라세믹 기질을 선택적으로 가수분해하는 lipase 생산균주 인 Acinetobacter sp. SY-01 를 분리하였고, 효소 가수분해반응을 수행한 결과 본 라세믹 기질은 전환율이 74.8%에 도달하였을 때 95.6%의 ee값을 가지는 S-ester로 분할되었다. 전환율은 온도 $50^{\circ}C$, pH 7.0에서 가장 높게 나타났고, 광학선택성은 온도, pH에 의해 영향을 받지 않았다. 용매의 첨가에 의해 전환율은 감소하였으나 광학선택성은 약간 증가하였다. 기질농도가 증가함에 따라 광학선택성은 감소하였고, 이것은 가수분해반응 생성물에 의한 영향으로 확인되어 반응 생성물을 제거함으로써 광학선택성을 증가시킬 수 있었다.
본 연구는 한국 성인을 대상으로 자폐 기질이 사회도덕적 판단과 어떠한 관련성을 가지고 있는지 탐색하였다. 연구 결과, 자폐 기질이 높을수록 타인의 행동의 도덕성을 평가할 때에 행동의 의도를 고려하는 것에 있어 어려움을 보였다. 특히, 자폐 기질이 높을수록 시나리오 속 주인공이 타인을 해하려는 의도는 있었지만, 결과적으로 실패한 행동에 대해 더 허용적으로 판단하였다. 또한, 자폐 기질이 높을수록 다수의 이익을 위해 소수를 적극적으로 희생시키는 공리주의적 선택의 적절성은 더 높게 판단하였다. 더불어, 도덕적 판단에서 어떠한 기본 원리를 얼마나 중요하게 여기는가에 관한 도덕적 기반 측정의 경우, 자폐 기질이 높을수록 위해 금지에 대한 민감성이 낮은 것으로 나타났다. 이러한 상관관계는 자폐 기질을 높은 집단(AQ >= 26)과 낮은 집단(AQ < 26)으로 나누었을 때, 집단 간 차이로도 확인되었다. 이러한 결과는 자폐 기질이 높을수록 사회도덕적 판단에서 타인의 의도를 고려하는 것에 더 어려움을 겪을 수 있으며, 또한 도덕적 판단에서 타인을 해하여서는 안된다는 위해 금지 원리에 대한 민감성을 더 낮게 보일 수 있음을 시사한다.
Styrene oxide 계열의 라세믹 에폭사이드 기질에 대한 입체선택적 가수분해능이 우수한 Aspergillus nigerr계열의 생촉매를 선발하였고, A.niger LK 유래의 EHase의 기질 특이성을 분석하였다. A. niger LK의 EHase는 benzene ring에 oxirane ring이 직접 연결되어 있는 styrene oxide, p-nitrostyrene oxide 기질에 대해서는 (R)-이성질체, benzene ring과 oxirane ring사이에 ether 등의 연결 chain이 있는 기질에 대해서는 (S)-이 성질체에 대한 입체선택적 가수분해능이 우수하였다. A niger LK의 EHase 유전자를 RT-PCR 방법으로 클로닝하였고, sequencing을 통해 다른 미생물 유래의 EHase와의 sequence identity 분석 등을 통해 특성을 분석하였다. Yeast 유래의 EHase와는 32% 수준의 sequence identity를 보였으며, Agrobacterisum, Corynebacterium 등의 박테리아 유래 EHase와는 identity가 매우 낮은 특성을 보였다. E. coli 숙주에서 발현된 재조합 EHase의 활성은 라세믹 에폭사이드 기질에 대한 입체선택적 가수분해 반응을 통해 확인할 수 있었다. 클러닝된 EHase의 보다 효율적인 발현 연구가 필요하며, 이러한 재조합 EHase는 고부가가치 광학활성 에폭사이드 제조를 위한 생물전환공정 시스템의 생촉매로 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
광학활성 에폭사이드는 다양한 반응성으로 인하여 고부가 가치 광학활성 의약품 및 농약 합성용 중간체로 널리 이용되고 있다. 광학활성 에폭사이드는 에폭사이드 가수분해효소 (epoxide hydrolase, EH)를 이용하여 저가의 라세믹 기질에 대한 입체선택적 가수분해 반응을 통해 제조할 수 있으며, EH는 유도과정 없이 발현되고 보조인자가 필요 없으며 비교적 효소 안정성도 높아 상업적으로 유용한 효소이다 EH에 대한생화학 및 분자생물학 관련 최근 연구 결과를 바탕으로 촉매활성 증대 및 기질 선택성을 변경시킨 tailer-made형 EH 생촉매 개발이 가능할 것이며, 실규모의 비대칭 광학분할 생물공정 시스템 개발을 통해 EH에 의한 동력학적 가수분해반응을 이용한 광학활성 에폭사이드 생산기술의 상업화가 가능할 것으로 기대된다.
광학활성 에폭사이드는 다양한 반응성으로 인하여 고부가가치 광학활성 의약품 및 농약 합성용 중간체로 널리 이용되고 있다. 광학활성 에폭사이드는 에폭사이드 가수분해효소 (epoxide hydrolase, EH)를 이용하여 저가의 라세믹 기질에 대한 입체선택적 가수분해 반응을 통해 제조할 수 있으며, EH는 유도과정 없이 발현되고 보조인자가 필요 없으며 비교적 효소 안정성도 높아 상업적으로 유용한 효소이다. EH에 대한 생화학 및 분자생물학 관련 최근 연구 결과를 바탕으로 촉매 활성 증대 및 기질 선택성을 변경시킨 tailer-made형 EH 생촉매 개발이 가능할 것이며, 실규모의 비대칭 광학분할 생물공정 시스템 개발을 통해 EH에 의한 동력학적 가수분해반응을 이용한 광학활성 에폭사이드 생산기술의 상업화가 가능할 것으로 기대된다.
시청자들의 성격유형에 따른 TV 방송프로그램의 장르선호의 차이는 다양하다. 시청자들이 갖는 기질적 자기의 성향이 결국 방송프로그램의 장르선택과 시청률의 증가로 이어질 수 있어 방송프로그램 편성에 있어서 중요한 의미를 지닌다. 따라서 다양한 인구사회학적 요인들에서도 개인의 성향이 TV시청의 선호에 중요한 선택적 요인과 관련이 있어 캐릭터의 행위 선택 동기와 성향의 관계의 유의미한 차이를 확인할 수 있었다. 이러한 관련성을 토대로 방송프로그램의 기획과 편성에 관한 전략적 활용 지표를 마련하는데 목적이 있다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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