Loss of FHIT Expression in Non-Small Cell Lung Cancer; The Clinical Significance and Effects on Apoptosis and Cell Proliferation Cycle

Background : 3p deletion has been shown to be the most frequently occurring change in lung cancers, suggesting the presence of a tumor suppressor gene in this region. Recent attention has focused on a candidate 3p14.2 tumor suppressor gene, FHIT. Therefore, the association of the expression of FHIT, with apoptosis, cell proliferation cycle and the clinicopathological features, including survival, were investigated Materials and Methods : 83 patients with non-small cell lung cancer, who underwent curative operation, between Jan. 1996 and Aug. 2000, at the Wonkwang university hospital, were analyzed. The expression of the FHIT was identified by immunohistochemical staining, and rate of apoptosis and cell proliferation cycle by flow cytometry. Results : 43% (36/83) of patients exhibited no FHIT expression. The rates of FHIT loss were 52% (28/54), 22% (5/23), 50% (3/6); 30% (11/37), 48% (16/33), 69% (9/13); 54% (30/56) and 22% (6/27), in squamous cell cancers, adenocarcinomas, large cell cancers, TNM stages I, II and III, smokers and non-smokers, respectively. All the differences in FHIT loss rates, according to the histopathology, TNM stages and smoking habits, were statistically significant. The median survival time and 2-year survival rate of the FHIT(-) group were 24 months and 44%, and those of the FHIT(+) group were 25 months and 51% (p>0.05), respectively. The apoptotic rate of the FHIT(-) and FHIT(+) groups were 50.72 (${\pm}13.93$) and 59.38 (${\pm}14.33$)%, respectively (p=0.01). The S- and G1-phase fractions of the FHIT(-) and FHIT(+) groups were 13.93 (${\pm}7.35$) and $51.50({\pm}23.15$)% and 15.65(${\pm}6.59$) and 54.16 (${\pm}20.25$)%, respectively (p>0.05). Conclusion : The loss of FHIT expression was increased to a greater extent with advancing TNM stage, smoking habits and squamous cell cancer compared to the adenocarcinomas. However, no survival differences were found according to the expression of FHIT. The apoptotic rate of the FHIT(+) group was greater than in the FHIT(-) group, but differences in the S- and G1-phase fractions, according to the expression of the FHIT, were not found.

비소세포 폐암에서 FHIT 유전자의 발현소실의 임상적의의 및 세포고사 및 세포분열주기에 미치는 영향

연구배경 : 폐암에서 가장 흔한 염색체 결손부위인 3p14.2 결손에 따른 FHIT 자체 기능 즉 암억제 기능의 소실이 폐암의 형성과정에 중요한 기능이 있으리라 생각된다. 흡연 여부, 병리조직학적, TNM 병기 진행에 따른 FHIT 소실여부를 확인하고, 또 흡연및 생존률과의 관계, FHIT의 기능 특히 암 세포의 세포고사, 세포분열에 미치는 영향을 확인하였다. 방 법 : 원발성 비소세포 폐암으로 근치적 절제술을 시행 받은 83례의 paraffin 보관 병리 조직을 절편하여 면역조직화학염색법으로 FHIT의 소실 여부를 확인한 후, 여러 임상적 인자들과의 관계를 파악하고, 유식세포 분석법에 의해, sub-G1 peak로서 세포고사의 정도를, S-phase fraction과 G1-phase fraction으로서 세포분열주기에 미치는 영향을 확인하였다. 결 과 : 전체 83례 중 36례(43%)에서 FHIT가 소실되었고, FHIT 소실율이 편평상피암 52%, 선암 22%; TNM I병기 30%, II병기 48%, III 병기 69%; 흡연경험자 54%, 비흡연자 22%로서, 선암보다는 편평상피암에서, TNM 병기가 진행할수록, 흡연의 경험이 있을수록 FHIT 소실율이 높았다. FHIT 소실군과 발현군의 중간 생존기간은 24개월, 25개월, 2년 생존율은 44%, 51%로서 FHIT 소실여부에 따른 생존율의 차이는 없었다. 세포고사율은 FHIT 소실군과 발현군에서 각각 50.72(${\pm}13.93$)%, 59.38(${\pm}14.33$)%로서 유의한 차이가 있었으며, FHIT 소실군과 발현군에서의 S-phase fraction은 각각 13.93(${\pm}7.35$)%, 15.65(${\pm}6.59$)% G1-phase fraction은 각각 51.50(${\pm}23.15$)%, 54.16(${\pm}20.25$)%로서 각 군간의 유의한 차이는 없었다. 결 론 : FHIT는 인체의 비소세포 폐암의 43%에서 소실되었고, 흡연의 경험이 있을수록, 선암보다는 편평상피암일수록, TNM 병기가 진행할수록 유의하게 FHIT 소실이 높았고, FHIT 소실여부에 따른 생존율의 차이는 없었다. FHIT 소실군에서 발현군보다 세포고사율이 유의하게 낮았으며, S 및 $G_1$ phase fraction의 차이는 없었다.