Additive hazards models for interval-censored semi-competing risks data with missing intermediate events

We propose a multi-state model to analyze semi-competing risks data with interval-censored or missing intermediate events. This model is an extension of the three states of the illness-death model: healthy, disease, and dead. The 'diseased' state can be considered as the intermediate event. Two more states are added into the illness-death model to incorporate the missing events, which are caused by a loss of follow-up before the end of a study. One of them is a state of the lost-to-follow-up (LTF), and the other is an unobservable state that represents an intermediate event experienced after the occurrence of LTF. Given covariates, we employ the Lin and Ying additive hazards model with log-normal frailty and construct a conditional likelihood to estimate transition intensities between states in the multi-state model. A marginalization of the full likelihood is completed using adaptive importance sampling, and the optimal solution of the regression parameters is achieved through an iterative quasi-Newton algorithm. Simulation studies are performed to investigate the finite-sample performance of the proposed estimation method in terms of empirical coverage probability of true regression parameters. Our proposed method is also illustrated with a dataset adapted from Helmer et al. (2001).

결측되었거나 구간중도절단된 중간사건을 가진 준경쟁적위험 자료에 대한 가산위험모형

본 논문에서는 사망과 같은 종말사건의 발생 유무는 알고 있지만 치매 발병과 같은 중간사건이 구간중도절단 되었거나 연구 기간 도중에 추적이 끊겨 결측된 준경쟁적위험 자료에 대해 다중상태모형을 적용하여 모수를 추정하는 방법을 제안하였다. 이를 위해 본 논문에서는 상태 간의 전이강도는 로그정규 프레일티를 랜덤효과로 가진 Lin과 Ying(1994)의 가산위험모형을 따른다고 가정하였다. 다섯 가지 상태를 가진 다중상태모형에서 가능한 여섯 가지 경로별로 조건부우도를 정의하였고, 주변우도를 구하기 위해 조정중요표본추출법을 적용하였으며 반복유사뉴튼 방법으로 최적해를 구하였다. 소표본 모의실험을 통해 모수의 95% 신뢰구간 포함률이 명목값에 얼마나 가까운지 살펴보았으며, 제안한 모형을 Persones $Ag{\acute{e}}es$ Quid (PAQUID) 자료 (Helmer 등, 2001)에 적용하고 그 결과를 해석하였다.