Association of Leukotriene C4 Synthase Gene Polymorphism with Clinical Response to Montelukast in Childhood Asthma

Purpose : Cysteinyl leukotrienes are important inflammatory mediators in the pathogenesis of asthma; therefore interruption of cysteinyl leukotrienes by leukotriene receptor antagonists improves clinical symptoms in the management of patients with mild to moderate asthma. We evaluated whether clinical response to montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in childhood asthma was predicted by genotypes of leukotriene $C_4$ synthase($LTC_4S$) promoter gene polymorphism. Methods : An 8-week prospective, open trial of montelukast was carried out in 161 children with mild to moderate asthma. Genotyping of $LTC_4S$ gene polymorphism was determined by restriction fragment length polymorphism. Results : The distribution of the $LTC_4S$ genotypes AA, AC, and CC was 70.8 percent, 23.6 percent, and 5.6 percent, respectively in asthma group and 74.0 percent, 22.6 percent, and 3.4 percent, respectively in control group. A statistically significant difference in the distribution of $LTC_4S$ genotype was not observed between the asthma and the control groups, and there was no significant difference between the $LTC_4S$ genotype and asthma severity. The responders to montelukast were significantly prevalent in the mild asthma group(P<0.05). There was no significant difference in the distribution of the responders compared to non-responders within genotype in the total asthma group or the moderate asthma group. However, the responsiveness for montelukast was significant difference within genotype for both AA and AC/CC in the mild asthma group : The AA genotype was more included in the responder group(P<0.05). Conclusion : In the mild persistent asthma group, the A allele of $LTC_4S$ polymorphism may be regarded as a predictable factor for clinical response to montelukast. However, LTC4S polymorphism was not significantly associated with the clinical response to montelukast in asthmatic children.

소아 천식환자에서 Leukotriene C4 Synthase 유전자 다형태와 Montelukast의 임상적 효과와의 연관성

목 적 : 류코트리엔 수용체 길항제는 천식의 병리 반응에 관여하는 cysteiny leukotriene의 생성과 작용을 억제하여 급성기 천식 증상의 치료와 천식 증상의 조절 요법에 사용할 수 있다. 본 연구에서는 소아 천식환자에서 cysteinyl leukotriene 생성에 관여하는 $LTC_4S$ 유전자 다형태와 류코트리엔 수용체 길항제인 montelukast의 임상적 효과를 조사하여 약물유전학적 연관성 유무를 알고자 하였다. 방 법 : 환자군은 경증 지속성 천식과 중등증 지속성 천식환자 161명을 대상으로 하였고, montelukast 5 mg을 하루에 한 번씩 총 8주 동안 투여하였다. $LTC_4S$ 유전자 다형태는 restriction fragment length polymorphism을 이용하여 조사하였다. 결 과 : 대조군에서 LTC4S 유전자형의 분포는 A/A, A/C, C/C가 각각 74.0%, 22.6%, 3.4%였고, 환자군에서는 A/A, A/C, C/C가 각각 70.8%, 23.6%, 5.6%였다. 두 군의 유전자형 분포는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았고, $LTC_4S$ 유전자형 분포와 천식의 중증도 사이에도 유의한 차이가 없었다. 반응군에서는 경증 지속성 천식환자가 반응이 없는 군에서는 중등증 지속성 천식환자가 더 많았다. 전체 소아 천식환자군에서는 montelukast에 대한 반응군과 반응이 없는 군 사이에 $LTC_4S$ 유전자형에 따른 차이는 없었다. 경증 지속성 천식환자의 반응군에서 adenine 대립유전자를 가진 환자가 많았으나, 중등증 지속성 천식환자에서는 유전자형에 따른 반응군과 반응이 없는 군의 유의한 차이가 없었다. 결 론 : 본 연구에서 소아 경증 지속성 천식환자의 경우에는 통계적으로 adenine 대립유전자가 montelukast에 대한 임상적 효과를 예측할 수 있는 인자라고 할 수 있으나 전체 소아 천식환자에서는 $LTC_4S$ 유전자 다형태와 montelukast의 임상적 효과와의 연관성은 통계적으로 없었다.