Development of Radiosynthetic Methods of 18F-THK5351 for tau PET Imaging

Purpose $^{18}F-THK5351$ is the newly developed PET probe for tau imaging in alzheimer's disease. The purpose of study was to establish the automated production of $^{18}F-THK5351$ on a commercial module. Materials and Methods Two different approaches were evaluated for the synthesis of $^{18}F-THK5351$. The first approach (method I) included the nucleophilic $^{18}F$-fluorination of the tosylate precursor, subsequently followed by pre-HPLC purification of crude reaction mixture with SPE cartridge. In the second approach (method II), the crude reaction mixture was directly introduced to a semi-preparative HPLC without SPE purification. The radiosynthesis of $^{18}F-THK5351$ was performed on a commercial GE $TRACERlab^{TM}$ $FX-_{FN}$ module. Quality control of $^{18}F-THK5351$ was carried out to meet the criteria guidelined in USP for PET radiopharmaceuticals. Results The overall radiochemical yield of method I was $23.8{\pm}1.9%$ (n=4) as the decay-corrected yield (end of synthesis, EOS) and the total synthesis time was $75{\pm}3min$. The radiochemical yield of method II was $31.9{\pm}6.7%$ (decay-corrected, n=10) and the total preparation time was $70{\pm}2min$. The radiochemical purity was>98%. Conclusion This study shows that method II provides higher radiochemical yield and shorter production time compared to the pre-SPE purification described in method I. The $^{18}F-THK5351$ synthesis by method II will be ideal for routine clinical application, considering short physical half-life of fluorine-18 ($t_{1/2}=110min$).

타우 PET영상을 위한 18F-THK5351의 표지방법 개발

본 연구는 타우 PET용 방사성의약품으로 개발된 $^{18}F-THK5351$의 임상적용을 위하여 상용화된 자동 합성장치에 적용한 표지방법을 개발하고자 하였다. $^{18}F-THK5351$의 표지법 개발은 HPLC 분리정제 전 표지반응물의 유기용매, 불순물 및 미반응 물질을 제거하기 위해 고체상 추출 카트리지를 사용하여 정제하는 과정을 포함한 방법(method I)과 전처리 정제과정을 포함하지 않은 방법(method II)으로 나누어 진행하였다. $^{18}F-THK5351$ 표지는 $Sep-Pak^{(R)}$ QMA 카트리지를 사용하여 흡착한 불소-18 음이온을 $K_{2.2.2}/K_2CO_3$으로 용출한 후 $100^{\circ}C$에서 진공상태와 헬륨의 흐름하에 건조한 후 표지 전구체와 $110^{\circ}C$에서 10분간 반응시켰다. 반응 후 1 N HCl을 첨가하여 보호기를 제거한 후 0.8 M $CH_3COOK$를 사용하여 표지 반응물을 중화하였다. 이후 전처리 정제의 유무에 따라 method I과 method II로 진행하였다. Method I에서 전처리 정제 과정의 최적화를 위해 $Sep-Pak^{(R)}$ tC18과 $Oasis^{(R)}$ HLB 고체상 추출 카트리지를 사용하여 비교한 결과 $Sep-Pak^{(R)}$ tC18 카트리지는 57.2%의 표지 반응물이 빠져 나갔고, $Oasis^{(R)}$ HLB 카트리지는 40.6%의 표지 반응물이 빠져나가는 것을 확인할 수 있었다. Method I 표지방법의 방사화학적 수율은 $23.8{\pm}1.9%$(decay-corrected, n=4) 이었고, method II 표지방법의 방사화학적 수율은 $31.9{\pm}6.7%$(decay-corrected, n=10) 이었다. 본 연구를 통해 전처리 정제과정을 거쳐 HPLC로 분리정제하는 방법과 전처리 정제과정을 거치지 않고 표지반응물을 바로 HPLC 정제하는 표지방법을 상용화된 자동합성장치를 사용하여 성공적으로 개발하였다. 하지만 전처리 정제과정을 포함한 표지방법은 표지반응물의 손실이 많아 방사화학적 수율이 낮아지는 단점을 발견하였다. 본 연구에서 개발된 전처리 정제과정이 생략된 $^{18}F-THK5351$의 표지방법은 향후 통상적으로 생산 시 보다 유용한 표지방법으로 사용될 것으로 기대된다.