폐경기 골다공증에 대한 한약 임상 연구 고찰

A Study on the Clinical Study of Herbal Medicine for Postmenopausal Osteoporosis

Abstract

Objectives: The purpose of this study is to report the clinical effectiveness and safety of herbal medicine treatment for postmenopausal osteoporosis. Methods: Researchers searched papers through 5 online databases including The Cochrane Library Central, Pubmed, China Academic Journal (CAJ), Oriental medicine Advanced Searching Integrated System (OASIS) and Korean studies Information Service System (KISS). Randomized controlled trials (RCTs) that used herbal medicine as treatment were included. Results: Twenty three studies were selected by the selection and exclusion criteria. The treatment group was treated with herbal medicine alone or with herbal medicine and conventional medicine. The control group was treated with conventional medicine. Most common evaluation index was Bone Mineral Density (BMD) followed by total efficacy rate and level of bone metabolism markers, level of sex hormones, etc. Compared with the control group, the treatment group was more effective and safer in all of 23 studies. Conclusions: Herbal treatment alone could be an effective and safe option in treating postmenopausal osteoporosis. Moreover herbal treatment with conventional medicine could improve its therapeutic effect on postmenopausal osteoporosis as well.

Ⅰ. 서론

폐경은 난소 기능의 소실로 인한 월경의 영구적인 정지를 의미한다¹⁾. 갱년기는 가임기에서 폐경 이행기를 거쳐 폐경에 이르는 기간을 의미한다²⁾. 갱년기부터 시작되는 생식샘자극호르몬의 증가 및 성호르몬의 감소 등의 호르몬 변화는 안면 홍조, 발한, 불안이나 초조, 불면 등의 급성기 증상이나 비뇨생식기계 문제, 피부 문제를 일으킬 수 있고 만성화될 경우 심혈관 질환이나 골다공증을 유발할 수 있다³⁾. 골다공증은 골흡수와 골형성 과정 사이의 부조화로부터 초래되는 질환으로 폐경 후 여성에서 흔하지만 모든 연령에서 발생할 수 있고, 만성통증이나 골절, 우울증, 삶의 질 저하 등을 유발할 수 있다⁴⁾.

지속적인 에스트로겐 결핍 상태는 체내 골흡수 촉진인자의 생성을 촉진하게 되며, 이로 인해 부갑상샘호르몬의 분비가 감소하여 Vitamin D 생성 감소로 장관내 칼슘 흡수가 저하된다. 흡수가 저하되면 골형성 과정에 문제가 생기고, 이러한 단계적인 과정을 통해 골손실이 발생한다고 알려져 있다²⁾.

서양 의학적 치료로는 칼슘이나 Vitamin D 등을 복용하는 보존적 방법과 호르몬 요법, 비스포스포네이트(Bisphosphonates)나 선택적 에스트로겐 수용체 조절 제제(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERMs) 등의 약물요법이 사용되고 있다³⁾. 약물 치료에 대한 반응성은 환자마다 상이하며, 치료 후 골밀도를 증가시키거나 및 골절의 위험성을 감소시킬 수는 있으나 골다공증의 관해는 어려운 것으로 보인다³⁾. 또한 비스포스포네이트 제제의 경우, 발열, 위장관계 부작용 및 장기간 사용 시의 턱 뼈괴사 등의 부작용이 보고되며 그 외의 약물 치료 역시 안면홍조, 고칼슘혈증, 골육종 형성 등의 부작용이 나타날 수 있다³⁾.

한의학에서 골다공증은 骨痿의 범주에 속하며, 黃帝內經 ≪素問·痿論≫에서 “腎主身之骨髓, ⋯ 腎氣熱, 則要脊不擧, 骨枯而髓減, 發爲骨痿. 有所遠行勞倦, 逢大熱而渴, 渴則陽氣內伐, 內伐則熱舍於腎, 腎者水臟也, 今水不勝火, 則骨枯而髓虛, 故足不任身, 發爲, 骨痿, 故下經曰, 骨痿者, 生於大熱也”라 언급된 바와 같이 골 관련 대사에 있어서 腎의 기능이 중요하다⁶⁾. 또한 黃帝內經 ≪素問·上古天眞論≫에서는 “女子七世 腎氣盛, ... 五七 陽明脈衰, 面始焦, 面始焦, 髮始墮, ...七七 任脈虛, 太衡脈衰少, 天癸竭, 地道下通, 故形壞而無子也.”라 하여 갱년기는 腎氣가 쇠하고 天癸가 竭하며 贓腑의 기능이 점차 쇠퇴하여 여러 증상이 나타나는 시기임을 알 수 있다¹⁾. 즉 골다공증과 갱년기는 모두 腎 기능의 쇠퇴와 연관되며 폐경 이후 腎虛證이 있는 여성의 골밀도가 腎虛證이 없는 건강한 여성에 비해 낮은 경향을 보이므로, 폐경 후 골다공증은 腎虛를 주된 병인으로 보고, 補腎의 치법을 바탕으로 하여 한의학적 치료가 이루어진다고 볼 수 있다¹⁾.

국내 최근 연구 동향을 살펴보면, 한약치료가 골다공증에 미치는 영향을 알아보기 위한 동물 실험 및 임상 연구에 대한 문헌 고찰 연구가 1편⁵⁾, 골다공증에 사용하는 한방 복합 처방 및 단일 본초에 대한 국내 연구에 대한 고찰 연구가 1편 있으나⁶⁾, 그 외에는 동물을 대상으로 실험 연구가 대부분이다. 현재까지 폐경 후의 골다공증의 한약 치료에 대한 무작위 대조군 연구를 대상으로 하는 문헌 고찰은 발표된 것이 없었다. 이에 본 연구에서는 최근 10년간 발표된 국내외의 폐경 후 골다공증의 한약 치료에 대한 무작위 대조군 연구를 분석 및 정리하여 폐경 후 골다공증의 한약 치료에 대한 근거를 제시하고자 한다.

Ⅱ. 대상 및 방법

1. 연구대상 및 검색방법

2013년부터 2023년 6월까지 국내외 발간된 문헌을 대상으로 하였으며, 폐경기 골다공증 환자를 대상으로 한 무작위 대조비교 임상시험(Randomized Controlled Trials, RCT)로 한정하였다. 연구대상 논문 선정을 위한 검색원으로 국내 데이터베이스인 한국전통의학포털(Oriental medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS)과 한국학술정보(Korean studies Information Service System, KISS), 국외 데이터베이스로는 The Cochrane Library Central, PubMed Central(PMC), 중국학술정보원(China National Knowledge Infrastructure database, CNKI)을 이용하였다. 연구대상 논문에 사용된 언어는 제한하지 않았다.

국내 데이터베이스에서는(“갱년기” OR “폐경”) AND “골다공증” AND “한약”을 검색어로 사용하였다. Cochrane library와 PubMed에서는 검색어로 (“postmenopausal” OR “postmenopause”) AND “osteoporosis” AND “herbal medicine”을 사용하였고, CNKI에서는 “绝经” AND “骨质疏松症” AND(“中药” or “中医药”)을 사용하였다.

2. 포함 및 배제 기준

폐경 이후 골다공증을 진단받은 환자를 대상으로 한약을 중재로 포함한 RCT만을 선정하였다. 치료군에서 한약과 양약 복용을 병행하는 경우는 포함하였으나, 혈위첩부요법, 뜸이나 침치료와 결합된 한약 치료는 제외하였다. 사용된 약물에 대한 정확한 구성이 제시되지 않은 연구, 대조군이 2개 이상인 연구, 특정 계절의 한약 복용 효과를 다룬 연구는 제외하였다.

3. 연구 선택

두 명의 연구자가 독립적으로 데이터베이스를 통해 문헌을 검색한 후 중복배제 및 논문 제목과 초록을 검토하여 연구대상 및 중재 방법 등에 관련 없는 논문을 1차로 배제하였다. 1차적으로 선정된 논문의 전문을 확인하고 연구자가 선정한 기준에 적합하지 않은 논문을 2차로 제외하였다. 이후 두 연구자 간 합의를 통해 최종 평가에 포함될 문헌을 선택하였다.

국외 데이터베이스에서 507편, 국내 데이터베이스에서 4편이 검색되었다. 1차로 제목과 초록을 통해 선정기준에 부합하지 않는 연구를 제외하였다. 사람을 대상으로 하지 않는 연구 258편, RCT가 아닌 연구 105편, 한약 치료와 관련 없는 연구 61편, 치료군에서 한약을 사용하지 않는 연구 9편, 연구 주제가 폐경 후 골다공증(Postmenopausal Osteoporosis, PMOP)와 관계없는 연구 27편, PMOP와 특정 질환의 상황이 결합된 연구 4편을 제외하여 43편을 선별하였다. 이후 전체 문헌을 검토한 후 전문을 확인할 수 없는 연구 1편, 특정 계절의 한약 복용 효과를 다룬 연구 3편, 한약 치료 외에 기타 치료를 병용하거나 한약 중재가 아닌 연구 2편, 한약 구성 약재가 명시되지 않은 연구 1편, 단일 대조군이 아닌 연구 2편, 한 가지 이상의 한약이 사용된 연구 2편, RCT가 아닌 연구 4편 등을 제외하고 최종적으로 23편의 연구를 선정하였다.

4. 분석 방법

저자, 출판 연도 등의 연구 기본 정보와 대상자 수, 평균 연령, 평균 유병 기간 등의 연구대상 특성, 한의학적 중재, 치료 기간, 평가 지표, 치료 결과, 부작용 등을 분석하고 표로 정리하였다.

Fig. 1. Flow chart.

5. 연구의 질 평가

선정된 연구의 비뚤림 위험 평가는 코크란 연합(Cochrane group)에서 개발된 비뚤림 위험 평가도구(Risk of Bias, RoB)를 이용하였다. RoB는 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 참여자와 연구자의 눈가림, 결과 평가자의 눈가림, 불완전한 결과 자료, 선택적 결과 보고, 타당도를 위협하는 다른 잠재적 비뚤림 위험의 일곱 가지 세부 항목에 대한 평가를 통해 선택 비뚤림, 실행 비뚤림, 결과 확인 비뚤림, 탈락 비뚤림, 보고 비뚤림의 다섯 가지 비뚤림을 평가하는 도구이다. 앞의 일곱 가지 항목에 대하여 Low risk, High risk, Unclear risk로 평가하였다. 평가의 결과의 시각화는 Review Manager(RevMan Web)를 이용하였다.

Ⅲ. 결과

1. 일반적 특성

최종 선정된 23편의 논문은 모두 CNKI에서 발행되었다. 발행 연도별 분포를 보면 2022년에 1편, 2021년에 2편, 2020년에 4편, 2019년에 1편, 2018년에 3편, 2017년에 6편, 2015년에 3편, 2014년에 2편, 2013년에 1편이 발표되었다. 23편의 무작위 대조군 연구에서 총 2792명의 피험자가 참여하였으며, 치료군 1501명, 대조군 1291명이 포함되었다. 평균 연령은 5편 ^{10,13,17,19,25)}을 제외하고 모두 표기되었으며, 치료 시작을 기준으로 폐경으로부터의 기간은 11편^{7,9,11,12,15,20-22,25-28)}의 연구에서 명시되었다(Table 1).

Table 1. General Characteristics of Included Studies

*TG : treatment group, †CG : control group, ‡NR : not recorded

2. 중재 방법

모든 연구에서 대조군은 양약을 중재로 하였다. 치료군 중재로 한약을 단독으로 투여한 경우가 5편^{12,13,18,20,25)}, 한약과 양약을 병용 투여한 경우가 13편^{7,8,10,11,14-16,19,21-23,25,27)}이었다. 그 외 5편^{9,17,26,28,29)}에서는 치료군을 2군으로 나누었으며, 한약 단독 투여와 한약, 양약 병용군을 치료군으로 설정하였다.

대조군에서 사용된 양약의 경우 Calcium Carbonate를 사용한 연구가 11편^{7,8,10,13,15,17,19-21,26,29)}, Alendronate sodium을 사용한 연구가 8편 ^{7,9,14,17-19,23,26)}, Alfacalcidol, Zoledronic acid를 사용한 연구가 각 3편^{8,10,17,22,27,28)}, Calcitonin, Calcitriol ^11,12,24,29)을 사용한 연구가 각 2편, Risedronate sodium, Teriparatide, Estradiol Valerate를 사용한 연구가 각 1편^11,16,25)이었다. Calcium Carbonate와 Alendronate sodium을 병용 투여한 것이 3편^7,19,26), Calcium Carbonate와 Alfacalcidol을 병용 투여한 것이 2편^8,10), Calcitonin과 Risedronate sodium을 병용 투여한 것이 1편¹¹⁾, Calcitonin과 Calcium Carbonate를 병용 투여한 것이 1편³¹⁾이었다. 1편의 연구¹⁷⁾에서는 Calcium Carbonate, Alendronate sodium과 Alfacalcidol을 병용 투여하였다. 치료 기간은 최소 1개월, 최대 12개월로 다양하였으나, 3개월이 12편^{7,8,10,12,15,17,18,20,21,24,26,27)}으로 가장 많은 수를 차지하였다(Table 2).

Table 2. Summary of the Included Studies

^*TCM : traditional Chinese medicine, ^†Positive : significant difference between control group and treament group (p<0.05), ^‡E2 : Estradiol, ^§P : Progesterone, ^∥LH : Luteinizing hormone, ^¶N-MID : N-,idfragment and intact osteocarcin, ^**BALP : bone alkaline phosphatase, ^††CTX-1 : Type 1 β-isomerized C-terminal telopeptides, ^‡‡NSD : no significant difference between control group and treatment group(p>0.05), ^§§BMD : bone mineral density, ^∥∥VAS : visual analogue scale, ^¶¶OQOLS : Osteoporosis quality of life score, ^***PINP : Procollagen I intact n-terminal, ^†††ALP : Alkaline phosphatase, ^‡‡‡HCT : Hematocrit, ^§§§ESR : Erythrocyte sedimentation rate, ^∥∥∥FIB : Fibrinogen, ^¶¶¶BGP : Osteocalcin, ^****TRACP-5b : Tartrate-resistant acid phosphatase 5b, ^††††Ca : Calcium, ^‡‡‡‡P : Phosphorus, ^§§§§positive : significant difference between control group and treament group (p<0.01), ^∥∥∥∥OPG : Osteoprotrgerin, ^¶¶¶¶CT : Calcitonin, ^*****FSH : Follicle stimulating hormone, ^{†††††}IL-6 : Interleukin-6, ^{‡‡‡‡‡}IL-10 : Interleukin-10, ^§§§§§TNF-α : tumor necrosis factor-α, ^{∥∥∥∥∥}25-OH-VD : 25-Hydroxy vitamin D, ^¶¶¶¶¶HAMA : Hamilton anxiety scale, ^******T : Testosterone, ^{††††††}SF-36 : short form 36 health survey

치료군에서 복용한 한약의 제형은 1편의 연구²⁸⁾에서 환제, 1편의 연구²⁶⁾에서 캡슐제제, 1편¹⁴⁾의 연구에서 정제, 5편의 연구^{7,9,11,14,19)}에서 과립제였으며 나머지 15편의 연구에서 탕약의 형태였다. 복용 횟수는 1일 2회 복용한 연구가 18편^{7,8,10,12-22,25-27,31)}으로 가장 많았으며, 1일 1회 복용이 1편²⁴⁾, 나머지 4편의 연구^9,11,23,28)에서는 정확한 1일 복용 횟수는 기재되지 않았다. 3편의 연구^13,26,27)에서 구성 약재만 제시하고 정확한 용량은 기재하지 않았으며, 나머지 20편의 연구에서는 구성 약재 및 정확한 용량을 제시하였다. 4편의 연구^16,19,23,27)에서는 환자의 증상에 따라 다양한 약재를 가감하였다(Table 3).

Table 3. Composition of Herbal Medicine in the Studies

가장 빈용된 약재는 숙지황으로 16편의 연구^{7,9,11,13-15,17,18,20-22,25-27,29)}에서 사용되었고, 다음으로 산수유가 13편^{7,9,11,13-27,20,21,25,28,29)}, 두충이 11편^{8,9,12,14,15,18,21-23,27,29)}, 당귀^{10,12,13-25,18,21,22,27,29)}, 골쇄보^{8,12,14-16,19,21,23,24,28)}, 보골지^{7,9,12-14,17,19,20,26,28)}가 10편, 복령^{10,15,16,18,22,24,25,27,28)}이 9편, 천궁^{8,12,18,20-22,15,27)}이 8편, 감초^{7,9,18,21,22,24,27)}, 구기자^{7,10,13,15-17,28)}가 7편, 음양곽^{7,9,17,21,26,29)}, 황기^{8,12,16,17,21,24)}, 독활^{8,9,15,18,22,27)}, 산약^{11,16,17,19,24,28)}, 상기생^{9,14,18,22,27,29)}이 6편, 귀판^{10,11,14,15,25)}, 당삼^{10,12,18,24,27)}이 5편에서 사용되었다. 그 외 4편 이상에서 언급된 약재들을 표로 정리하였다(Table 4).

Table 4. Frequency of Herbs Used in the Studies (Frequency≧4)

3. 평가 지표

골밀도 검사(Bone Mineral Density, BMD)를 평가한 연구가 21편^8-22,24-9)으로 가장 많았고, 총 유효율을 평가한 연구가 18편^9-16,18-27), 혈청 골대사 지표(N-Midfragment and Intact Osteocarci(N-MID), Bone Alkaline Phosphatase(BALP), Procollagen I Intact N-terminal(PINP), Calcium(Ca), Phosphorus(P) 등 포함)를 평가한 연구가 15편^{6,9-12,14-7,19-22,24,26)}, 성호르몬(Estradiol(E2), Progesterone(P), Follicle Stimulating Hormone(FSH), Luteinizing Hormone(LH) 등 포함)을 평가한 연구가 7편^{7,14,19,22,24,25,28)}, 임상증상(Visual Analogue Scale, VAS)을 평가한 연구가 6편^{8,9,11,12,28,29)}, TCM Syndrome score을 평가한 연구가 6편^{7,13,15,18,21,28)}이었다. 그 외에 염증 지표¹⁴⁾, 골절 재발율⁸⁾, 삶의 질^9,28), 해밀턴 우울척도(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)¹⁹⁾ 등을 평가하였다(Table 2).

4. 결과

1) 총 유효율

23편 중 18편의 연구^9-16,18-27)에서 중재의 효과 확인을 위해 총 유효율을 확인하였다. 유효율 측정을 위해 3-point scale 또는 4-point scale이 사용되었으며, 임상 증상의 개선과 골밀도 및 골대사의 개선 정도를 기준으로 유효율을 평가하였다. 3-point scale을 사용하는 경우 ‘무효’, ‘유효’, ‘현효’의 세 단계로 나누어 평가하고, 4-point scale의 경우 ‘무효’, ‘유효’, ‘현효’, ‘치유’의 네 단계로 나누어 평가하였고 총 유효율은 ‘유효’, ‘현효’ 또는 ‘유효’, ‘현효’, ‘치유’에 해당하는 인원을 각 군별로 종합하여 총 인원에서 차지하는 비율을 계산하여 비교하였다. 2편의 연구^9,21)에서 4-point scale을 사용하였고, 나머지 16편의 연구에서 3-point scale을 사용하였다. 2편의 연구^10,13)에서는 치료군과 대조군 간의 유의한 차이가 없었고, 2편의 연구^9,26)에서는 한약 단독 투여군과 대조군에 비해 병용군에서 유의한 결과를 나타내었으며 나머지 14편의 연구에서 치료군이 대조군에 비해 유의한 결과를 나타내었다(p<0.05).

2) 골밀도 검사

23편 중 21편의 연구^8-22,24-9)에서 골밀도 검사를 이용하였다. 9편의 연구^{8,9,11,14-6,21,25,26)}에서 요추 골밀도를 평가하였고, 7편의 연구^{9,11,14-6,21,26)}에서 대퇴골의 골밀도(Ward’s triangle, 대퇴골 경부, 대퇴골 대전자 등)를 평가하였으며 1편의 연구²⁰⁾에서 종골 골밀도를 평가하였다. 나머지 11편의 연구^{10,12,13,17-20,22,27-9)}에서는 정확한 부위를 제시하지 않았다. 3편의 연구^17,26,29)에서 병용군이 한약 단독 투여군과 대조군에 비해 유의한 골밀도 증가를 나타내었고(p<0.05), 1편의 연구¹⁰⁾에서는 치료군과 대조군 간의 유의한 차이가 없었고, 1편의 연구⁸⁾에서 치료군에서 골밀도가 증가하고 대조군에서는 골밀도가 다소 감소하였으나 두 군이 유의한 차이를 나타내지 않았다. 나머지 16편의 연구^{9,11-6,18-22,24,25,27,29)}에서는 모두 골밀도가 치료 후 치료군에서 대조군에 비해 유의하게 증가하였다(p<0.05).

3) 혈청 골대사 지표

23편 중 15편의 연구^{7,9-12,14-7,19-22,24,26)}에서 혈청 골대사 지표를 이용하였다. 가장 많이 활용된 지표는 ALP로 총 10편의 연구^{7,9-11,15,17,20,21,24,26)}에서 활용하였으며, 그 중 5편의 연구^{7,9,11,15,21)}에서는 B-ALP를 활용하였다. 총 10편 중 9편의 연구^{7,9-11,15,17,20,21,24)}에서 치료 후 ALP가 치료군에서 대조군에 비해 유의하게 증가하였고, 그 외 1편²⁶⁾에서는 병용군이 한약 단독 투여군과 대조군에 비해 치료 후 ALP가 유의하게 증가하였다(p<0.05). 다음으로 BGP가 5편의 연구^11,14-6,22)에서 사용되었고, 5편 모두 BGP가 치료 후 치료군에서 대조군에 비해 유의하게 감소하였다(p<0.05). 다음으로 CTX-1 ^7,14,16,17), TRACP-5b ^11,15,19,21), Ca ^12,17,20,26)가 각각 4편의 연구에서 활용되었다. CTX-1의 경우 3편의 연구^7,14,16)에서 치료 후 치료군이 대조군에 비해 유의하게 감소하였으며, 그 외 1편¹⁷⁾은 병용군에서만 나머지 한약 단독 투여군, 대조군에 비해 유의한 감소를 보였다. TRACP-5b는 4편의 연구^11,15,19,21) 모두에서 치료 후 치료군에서 대조군에 비해 유의하게 감소하였다. Ca의 경우 1편의 연구¹⁷⁾를 제외하고는 모두 P와 동시에 사용되었으며, Ca와 P가 동시에 지표로 사용된 3편의 연구^12,20,26) 중 2편^20,26)에서는 치료 후 치료군에 비해 대조군에서 유의한 증가를 보였고(p<0.05), 그 외 1편¹²⁾에서는 치료 후 치료군과 대조군 사이에 유의한 차이가 없었다. Ca만 활용된 1편의 연구¹⁷⁾에서는 병용군이 한약 단독 투여군과 대조군에 비해 치료 후 유의한 Ca 수치의 증가를 보였다(p<0.05). 25-OH-VD는 총 3편의 연구^15-7)에서 사용되었고 2편의 연구^15,16)에서는 치료 후 치료군에서 대조군에 비해 유의한 증가를 확인할 수 있었으며, 그 외 1편¹⁷⁾에서는 병용군에서 한약 단독 투여군과 대조군에 비해 치료 후 25-OH-VD가 유의하게 증가하였다(p<0.05). 그 외에 PINP^9,10), N-MID^7,9), OPG ¹⁴⁾ 등이 사용되었다.

4) 성호르몬 검사

23편 중 7편^{7,14,19,22,24,25,28)}에서 성 호르몬 검사를 이용하였다. 7편^{7,14,19,22,24,25,28)} 모두 Estradiol(E2)을 사용하였으며 모든 연구에서 E2가 치료 후 치료군에서 대조군에 비해 유의하게 증가하였다(p<0.05). 그 다음으로 빈용된 것은 LH로, 총 2편^7,14)에서 사용하였으며 1편¹⁴⁾에서는 치료 후 LH가 치료군에서 대조군에 비해 유의하게 감소하였으나(p<0.05), 나머지 1편⁷⁾에서는 치료 후 치료군과 대조군 사이에 유의한 차이가 없었다. Testosterone을 이용한 1편의 연구²⁴⁾에서는 치료군과 대조군 모두 치료 전후 유의한 차이가 없었으며, Progesterone를 사용한 연구 1편⁷⁾, FSH를 사용한 연구 1편¹⁴⁾에서는 각각 치료 후 치료군에서 대조군에 비해 유의한 증가를 나타내었다(p<0.05).

5) TCM syndrome score

23편 중 6편^{7,13,15,18,21,28)}에서 치료 전후 TCM syndrome score를 측정하였다. 6편의 연구 모두 腎虛의 경우 나타날 수 있는 腰背疼痛, 腰膝酸軟, 頭暈目眩, 耳鳴, 失眠, 自汗盜汗 등의 증상에 대해 경중을 평가하였으며 각각 점수를 부여하고 총점을 더하여 계산하였다. 1편²⁸⁾의 연구를 제외하고 모든 연구에서 치료군에서 대조군보다 유의한 임상 증상 개선효과를 보고하였다(p<0.05).

6) 이상 반응

이상 반응을 보고한 연구는 총 8편^{8,9,10,16,17,21,22,24)}으로 소화불량, 오심, 구토 등의 소화기 불편감, 두통, 소양감 및 골절 등이 나타났다. 2편의 연구^8,17)에서 대조군보다 치료군에서 이상 반응 발생 빈도가 높았으나 두 군이 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으며(p>0.05), 그 중 1편¹⁷⁾의 경우 치료군 내에 한약 단독투여군, 한약과 대조군 치료 병용군이 포함되어 있었으며 세 군을 비교할 경우 군 간의 차이는 없었다. 4편의 연구^9,16,21,24)는 치료군보다 대조군에서 이상 반응 발생 빈도가 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다(p>0.05). 나머지 2편^10,22)에서는 이상 반응이 없다고 보고하였다.

5. 연구의 질 평가

본 연구에서는 RoB를 사용하여 23편의 무작위 배정 임상시험의 비뚤림 위험을 평가하였다(Fig. 2, 3). 무작위 배정 순서 항목에서는 14편^{7-12,14-6,18,19,21,24,28)}에서 난수표 등을 이용하였고, 1편의 연구²²⁾에서는 진료 순서에 따라 번호를 매긴 후 홀수에 해당하는 환자를 관찰군으로 배정하여 비뚤림 위험이 높은 것으로 평가되었다. 나머지 연구^{13,17,20,23,25-7,29)}에서는 무작위로 배정하였다고만 밝히고 자세한 방법에 대해서는 언급이 없었다. 배정순서 은폐항목은 1편의 연구²⁴⁾에서만 불투명하고 밀봉된 봉투에 의해 배정순서를 은폐하였다고 명시하였고 그 외 다른 연구에서는 은폐에 대한 언급이 없었다. 연구 참여자와 연구자의 눈가림 항목에 대해서는 모든 연구에서 언급하지 않았다. 결과 평가에 대한 눈가림 항목은 모든 연구가 평가자의 맹검에 대해서 언급하지 않았다. 불충분한 결과 자료 항목에 관해서는 모두 결측치가 없어 비뚤림 위험이 낮은 것으로 평가되었다. 선택적 결과 보고 항목은 모두 프로토콜이 없어 평가할만한 근거가 불충분하였다. 그 외 항목에서 비뚤림으로 평가될 여지는 있으나, 그 근거가 충분하지 않아 불확실로 평가되었다.

Fig. 2. Risk of bias summary.

Fig. 3. Risk of bias graph.

Ⅳ. 고찰

폐경은 난포의 기능 소실로 인해 일어나는 월경의 영구적인 정지를 의미하며, 특별한 병리적, 생리적 원인 없이 자연적으로 발생한 자연 폐경과 질병의 치료과정 중의 수술 및 항암치료 등으로 유발되는 유도 폐경으로 나눌 수 있다. 폐경 이후는 여성 평균 수명의 약 1/3 이상을 차지하며, 장기간의 여성호르몬 결핍에 의해 다양한 문제가 발생할 수 있다²⁾.

폐경기 여성은 호르몬 변화와 함께 다양한 증상을 겪게 되며, 초기에는 안면홍조, 심계항진 등의 혈관운동증상과 두통, 요통 혹은 불면이나 불안감 등이 나타날 수 있다. 아급성기로 넘어가면서 피부건조감이나 손발저림 등의 피부 증상과 질위축, 빈뇨나 요실금과 같은 배뇨 문제가 발생한다. 이후 만성기로 넘어가면서는 심혈관질환과 골다공증의 위험성이 커진다¹⁾.

특히 골다공증으로 인한 골절은 환자의 삶의 질을 저하시킬 뿐 아니라 상당한 경제적 손실을 초래하므로 폐경 후 골다공증의 예방 및 치료에 대한 정확한 이해가 중요하다³⁾.

건강보험심사평가원의 통계자료에 따르면 골다공증으로 치료를 받는 환자의 수가 2017년부터 2021년까지 꾸준히 증가하는 추세이며, 2021년의 골다공증으로 인한 요양급여비용을 살펴보면 여성(94.5%)이 남성(5.5%)보다 압도적으로 많은 것을 확인할 수 있다. 연도별 환자 수를 분석한 결과, 50세에서 54세 사이의 환자 수보다 55세에서 59세 사이의 환자 수가 약 2~3배가 되며, 60세에서 80세 이상까지의 환자 수는 비슷한 것으로 나타났다. 이는 폐경기 이후 여성의 골다공증 유병률이 높음을 시사한다³⁰⁾.

서양 의학적 치료로는 주로 약물 복용 및 칼슘, 비타민 등의 영양제 섭취가 있다. 국내에서 사용되는 치료 약물은 크게 골흡수를 억제하는 약제와 골형성을 자극하는 약제로 나뉜다. 골흡수 억제제에는 비스포스포네이트 제제인 Alendronate, Risedronate, Zoledronic acid 등이나 여성호르몬, SERMs 등이 포함된다. 골형성 촉진제로는 부갑상선호르몬제인 Teriparatide, Calcitonin 등이 있다³¹⁾. 그러나 비스포스포네이트 제제는 경구 투여 시 위장관계 부작용의 위험이 높아 식도염, 위궤양 등이 발생할 수 있으며, 식도점막 자극 및 미란의 발생 가능성으로 식도염 병력이 있는 환자에서는 주의가 필요하다³²⁾. 또 장기적인 비스포스포네이트의 복용은 비정형 골절과 악골 괴사의 위험성을 증가시킬 수 있기 때문에 투여 기간에 대한 적절한 조절이 필요하다³⁾. SERM 제제는 심부 정맥혈전증의 위험을 높일 수 있고, Teraparatide 등의 부갑상선호르몬은 오심, 두통, 고칼슘혈증의 위험이 있으며 심각할 경우 골육종(Osteosarcoma)의 발생 가능성이 있다³⁾. 따라서 이러한 약물 복용의 부작용을 줄이면서도 장기적으로 안전하게 접근 가능한 한의학적 치료에 대한 필요성이 증가하고 있다.

이에 저자는 최근 10년간 발표된 무작위 대조군 연구를 대상으로 문헌 고찰을 시행하여 폐경 후 골다공증에 대한 한약치료의 안전성을 평가하고, 임상적 근거를 제공하고자 본 연구를 시행하였다.

폐경 후 골다공증에 대한 한약의 치료 효과를 알아보기 위해 대다수의 연구에서 골밀도 검사, 총 유효율, 혈청 골대사 지표 등을 활용하였다. 총 유효율^9-16,18-27)은 총 23편의 중 18편의 연구에서 지표로 삼았으며, 2편의 연구^10,13)를 제외하고 2편의 연구^9,26)에서는 치료 후 한약과 대조군 치료를 병용한 군이 나머지 두 군에 비해 유의한 결과를 나타내었고, 14편의 연구^{11,12,14-6,18-25,27)}에서 치료 후 치료군에서 대조군보다 더 유의한 결과가 나타났다(p<0.05).

골밀도 검사는 골다공증을 진단하기 위해 시행하는 기본적인 서양 의학적 검사로서, 이중에너지 방사선흡수법(Dual-energy X-ray Absorptiometry, DXA) 등을 활용하여 요추나 대퇴골 등의 골밀도를 평가하는 검사이다. 골밀도 검사를 사용한 21편의 연구 중 9편^{8,9,11,14-6,21,25,26)}에서 요추 골밀도를 평가하였고, 7편^{9,11,14-6,21,26)}에서 대퇴골의 골밀도를 평가하였다. 3편의 연구^17,26,29)에서 한약과 대조군 치료를 병용한 군이 나머지 두 군에 비해 유의한 골밀도 증가를 나타내었고(p<0.05), 2편의 연구^8,10)에서 치료군과 대조군 사이에 유의한 골밀도 차이가 없었으며(p>0.05), 나머지 16편의 연구^{9,11-6,18-22,24,25,27,28)}에서는 치료군이 대조군에 비해 유의한 골밀도 증가를 나타내었다(p<0.05).

치료군 뿐만 아니라 대조군에서도 치료 전후 골밀도 증가를 나타낸 연구가 많았으나, 양약 치료보다 한약 치료 시 골밀도 증가의 정도가 더 높았기에 의의가 있다고 볼 수 있다.

골다공증은 골흡수와 골형성 사이의 불균형이 발생하며 골조직의 변화가 형성되는 것이므로, 다양한 골교체 인자들을 골다공증에 대한 진단 및 치료반응의 평가척도로 활용할 수 있다³⁾. 대표적인 골흡수 표지자로는 CTX, N-MID 등이 있고, 골형성 표지자로는 PINP, ALP, BGP 등이 있다. 그 밖에 혈청 Ca, P은 골격을 구성하는 중요한 무기질로 노화와 연관된 골소실을 늦추는 역할을 하며, 혈청 25-OH-VD로 측정되는 비타민 D의 경우 골격의 성장 및 유지, 무기질의 항상성 유지에 필수적인 호르몬이다. 혈청 골대사 지표를 이용한 15편의 연구^{7,9-12,14-7,19-22,24-6)} 중 골형성 표지자인 ALP는 10편의 연구^{7,9-11,15,17,20,21,24,26)}에서 사용되어 9편^{7,9-11,15,17,20,21,24)}에서 치료군에서 유의하게 증가하였고, 1편²⁶⁾에서는 병용군에서만 유의한 증가하였다(p<0.05). 골형성 표지자에 속하는 BGP는 5편^11,14-6,22)에서 사용되어, 모두 치료 후 치료군에서 대조군에 비해 BGP가 유의하게 감소하였다(p<0.05). 골형성 표지자 중 하나인 TRACP-5b도 4편^11,15,19,21)에서 사용되었고 4편 모두에서 치료 후 치료군에서 유의하게 감소하였다(p<0.05). 골흡수 표지자인 CTX-1은 4편^7,14,16,17)에서 사용되어 그 중 3편^7,14,16)에서 치료군에서 유의하게 감소하였고, 나머지 1편¹⁷⁾에서는 병용군에서만 유의하게 감소하였다(p<0.05).

혈중 Ca 농도와 비타민 D를 나타내는 25-OH-VD는 각각 4편^12,17,20,26), 3편^15-7)의 연구에서 사용되었고 Ca의 경우 2편^20,26)에서 치료 후 치료군에서 유의한 증가를 나타내었고, 1편¹⁷⁾에서는 병용군에서만 유의하게 증가하였다(p<0.05). 25-OH-VD도 2편^15,16)에서 치료 후 치료군에서 유의한 증가를 나타내었고, 1편¹⁷⁾에서는 병용군에서만 유의하게 증가하였다(p<0.05).

치료군뿐만 아니라 대조군에서도 골대사 지표 평가 상 치료 전후에 유의한 결과를 나타내는 경우가 많았으나, 양약 단독 치료보다 한약 단독 치료 혹은 한약과 양약 병용 투여 시 골흡수 표지자, 골형성 표지자, Ca 및 Vitamin D 농도의 개선을 보인 경우가 많았고, 요통을 포함한 한의학적 임상 증상의 개선 정도가 더 유의했으므로 의의가 있다고 볼 수 있다.

폐경 후 골다공증은 에스트로겐의 급격한 변화와 큰 관련이 있으며, 한의학적으로도 골다공증이 폐경 이후 지속되는 腎虛 상태와 관련이 있다. 1편의 연구²⁵⁾에서는 Estradiol Valerate를 대조군으로 활용하였으며, 한약과 대조군 치료를 병용한 군에서 총 유효율, 골밀도, E2가 대조군에 비해 유의하게 개선되었다. 나머지 6편의 연구^{7,14,19,22,24,28)}에서는 호르몬제를 사용하지 않았으며 모든 연구에서 E2가 치료 후 치료군에서 대조군에 비해 유의한 증가를 보였다(p<0.05). 연구에 사용된 대부분의 한약은 補腎을 기본으로 하고 있기 때문에, 한약 복용을 통한 腎氣의 보충이 골대사뿐만 아니라 성호르몬 조절에도 효과가 있는 것으로 생각해 볼 수 있다.

가장 많이 사용된 한약재는 숙지황으로 16편^{7,9,11,13-5,17,18,20-2,25-7,29)}에서 사용되었고, 다음으로는 산수유가 13편^{7,9,11,13-7,20,21,25,28,29)}에서 사용되었다. 숙지황은 補血藥으로 甘, 微溫하고 肝腎經으로 귀경하며 滋陰하여 補血하고 益精塡髓하는 효능이 있어 보통 虛한 사람의 補藥에는 생지황보다 숙지황을 사용한다³²⁾. 산수유는 澁精縮尿止帶藥으로 酸, 澁, 微溫하고 肝腎經으로 귀경하며 肝腎을 補하고 精이 빠져 나가는 것을 막는 효능이 있다³²⁾. 그 밖에 補陽藥인 두충이 11편^{10,11,14,16,17,20,23-5,29,31)}, 골쇄보^{10,14,16-8,21,23,25,26,30)}, 보골지^{9,11,14-6,19,21,22,28,30)}가 각 10편, 음양곽이 6편^{9,11,19,23,28,31)}, 補血藥인 당귀가 10편^{12,14-7,20,23,24,29,31)}, 利水退腫藥인 복령이 9편^{12,17,18,20,24-7,29,30)}, 活血祛瘀藥인 천궁이 8편^{10,14,20,22-4,27,29)}, 補陰藥인 구기자가 7편^{9,12,15,17,18,19,30)}, 귀판이 5편^{12,13,16,17,27)}, 補氣藥인 감초가 7편^{9,11,20,23,24,26,29)}, 황기가 6편^{10,14,18,19,23,26)}, 산약이 6편^{13,18,19,21,26,30)}, 당삼이 5편^{12,14,20,26,29)}, 祛風濕止痛痺藥인 독활이 6편^{10,11,17,20,24,29)}, 祛風濕强筋骨藥인 상기생이 6편^{11,16,20,24,29,31)}에서 사용되었다³²⁾. 폐경 후 골다공증은 腎虛를 바탕으로 補腎壯骨, 健脾益氣, 活血通絡 등의 치법으로 치료하는데³³⁾, 다빈도로 사용된 한약재들이 대부분 이러한 치법에 부합하는 것을 확인할 수 있었다.

이상 반응을 보고한 연구는 총 8편^{8-10,16,17,21,22,24)}으로, 소화불량, 상복부 불편감, 오심 등의 위장관 이상, 두통이나 발열, 골절 등이 포함되었으며, 중대한 이상 반응은 보고되지 않았다. 2편^8,17)에서 대조군보다 치료군에서 이상 반응 발생빈도가 높았으나 모두 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았고(p>0.05), 그 중 1편의 경우¹⁷⁾ 한약 단독 투여군과 병용군의 이상 반응이 합쳐져 총 대상 인원수가 대조군의 2배였다. 4편^9,16,21,24)에서는 치료군보다 대조군에서 이상 반응 발생 빈도가 높았으나 그 차이가 통계적으로 유의하지 않았으며(p>0.05), 나머지 2편^10,22)에서는 이상 반응이 없다고 보고하였다. 또한 치료 전후의 변화를 알아보기 위해 삶의 질 지표인 SF-36을 지표로 한 1편의 연구²⁸⁾ 및 OQOL을 지표로 한 1편의 연구⁹⁾ 모두 치료 전후 유의한 차이를 나타내었고(p<0.05), 불안감 관련 척도인 HAMA를 이용한 1편의 연구¹⁹⁾ 또한 치료 전후 유의한 차이를 보였다(p<0.01).

본 연구는 폐경 후 골다공증의 한약치료의 효과와 안전성을 확인하였고, 다빈도 한약재를 정리하여 실제 임상에서 활용할 수 있는 근거를 마련하였다는 점에서 의의가 있다. 다만, 포함된 모든 연구가 중국에서 진행되었으며, 한약 단독 효과를 확인한 연구가 없었다는 점에서 한계가 있어, 향후 한약 투여의 효과를 확인하기 위한 양질의 연구가 필요할 것으로 사료된다.

Ⅴ. 결론

본 연구는 국내외 데이터베이스에서 폐경 후 골다공증의 한약 치료에 대한 무작위 연구를 분석하여 다음과 같은 결론을 얻었다.

1. 23편의 무작위 대조군 연구가 선정되었고, 포함된 총 피험자는 2792명으로 치료군이 1501명, 대조군이 1291명이었다.

2. 23편의 대조군 모두 양약을 중재로 하였으며, 치료군의 경우 5편은 한약을 단독 투여하였고 13편은 한약과 양약을 병용 투여하였다. 그 외 5편은 치료군을 2군으로 나누어 한약 단독 투여군과, 병용 투여군으로 구분하였다. 대조군의 중재로 Alendronate가 가장 높은 비율로 사용되었다. 치료기간은 1개월에서 12개월 사이로 다양하였으나 3개월이 가장 많았다. 처방 구성 중 숙지황이 가장 다빈도로 활용되었고, 산수유, 두충, 당귀, 골쇄보, 보골지 순으로 빈용되었다.

3. 평가지표로는 골밀도 검사가 가장 많이 사용되었으며, 총 유효율, 혈청 골대사 지표, 성호르몬, 임상 증상, 한의학 증상 점수 등이 평가 지표로 사용되었다.

4. 연구 결과, 치료군은 대조군에 비해 골밀도, 총 유효율, 혈청 골대사 지표, 임상 증상, 한의학 증상 점수 등에 통계적으로 유의한 치료 효과를 보였다.

5. 이상반응을 보고한 연구는 6편으로, 일부는 치료군이 대조군에 비해 이상반응 발생 건수가 많았으나 6편 모두 치료군과 대조군 간에 유의미한 차이가 없었다.