Evaluation of the Effect of using Fractal Feature on Machine learning based Pancreatic Tumor Classification

기계학습 기반 췌장 종양 분류에서 프랙탈 특징의 유효성 평가

Abstract

In this paper, the purpose is evaluation of the effect of using fractal feature in machine learning based pancreatic tumor classification. We used the data that Pancreas CT series 469 case including 1995 slice of benign and 1772 slice of malignant. Feature selection is implemented from 109 feature to 7 feature by Lasso regularization. In Fractal feature, fractal dimension is obtained by box-counting method, and hurst coefficient is calculated range data of pixel value in ROI. As a result, there were significant differences in both benign and malignancies tumor. Additionally, we compared the classification performance between model without fractal feature and model with fractal feature by using support vector machine. The train model with fractal feature showed statistically significant performance in comparison with train model without fractal feature.

1. 서론

우연히 발견된 췌장 낭성 종양 중 47%가 암이나 전암성 병변으로 발전되었다는 통계를 보인다[1]. 따라서 췌장 종양에 대하여 정확하고 신속한 진단이 이루어져야 한다.임상 환경에서의 췌장 종양 진단은 주로 Computedtomography(CT)영상을 시각적으로 분석함으로써 이루어진다[2].하지만 영상 관찰을 통한 진단만으로는 췌장 종양에 대해 최대 50%의 오진이 발생할 수 있음이 보고되고 있다[3]. 따라서의료진의 췌장 종양 진단을 효과적으로 보조하기 위한 방법이 필요하다.

최근, 디지털 영상처리 기법(Digital imageproc- essing, DIP)및 기계 학습(Machinelearning, ML) 의발전과 맞물려, 의료진의 진단을 보조하기 위한 컴퓨터 보조 진단(Computer-Aideddiagnosis, CAD) 기법들이 제시되고 있다.기계학습 기법은 데이터에서 특징을 추출하여, 이를 통해 해당 데이터를 분류하도록 학습하는 기법을 의미한다.의료 영상에서의 대표적인 기계학습의 특징 추출은 영상에서 얻은 정량적, 통계적 특징을 추출하는 라디오믹스(Radiomics)기법 이용된다[4].

라디오믹스 기반의 특징 중 프랙탈 특징(Fractal feature)을 통해, 불규칙하며 복잡한 구조에서 그 안의 숨은 규칙성을 찾아내고 복잡성을 정량화할 수 있다. 의료 진단 분야에서의 경우, 프랙탈 특징을 활용하여, 종양의 이질성(Heterogeneity)과 균질성(Hom- ogeneity)을 효과적으로 판단할 수 있다고 알려져 있다[5]. 이를 활용하여, 유방암, 뇌종양과 전립선 암 등에서의 병변 분류 연구가 보고되었으며[6-8], Min- MinZhang등은 정상 조직과 췌장암 분류에 대한 연구 결과를 제시하였다[9]. Tavakol 등은 유방암 (Breastcancer)검출을 위한 적외선 영상에서의 양성과 악성 종양의 분류에서 프랙탈 특징의 유효성을 보고하였다[10].유방의 적외선 영사에서 고온 영역의 프랙탈 차원을 측정한 결과, 양성과 악성 종양에서 통계학적으로 유의미한 차이를 보였다.이는 프랙탈 특징의 분석이 유방암 검출에서 적외선 촬영의 효용성을 향상시킬 수 있음을 시사한다. Chan과 Tuszynski는 프랙탈 차원 특징과 서포트 벡터 머신 (Supportvectormachine, SVM)분류기를 이용한 병리 이미지 상에서 유방 양성과 악성 종양의 분류연구를 보고하였다[11].양성 종양의 4가지 하위 유형과 악성 종양의 4가지 하위 유형에 대한 다중 분류 결과 약 0.556의 정확도를 나타내었다.양성과 악성종양의 하위 유형 중 각 하나의 유형만을 선택한 이진 분류 결과는 0.964의 평균 F1-점수를 나타내었다. 이는 유방암의 조직 병리 검사 분석에 있어, 프랙탈 특징이 악성 종양 판별에 적용 될 수 있음을 시사한다. Yan등은 초음파 영상에서 갑상선 결절(Thyroid nodule)의 양성과 악성 판별에 대한 프랙탈 특징의 유효성에 관한 연구를 보고하였다[12].양성과 악성 결절의 프랙탈 차원 값은 통계학적으로 유의미한 차이를 보이며, 이진 분류에 있어 0.792의 AUC(Area underthecurve)값을 나타내었다.비록 프랙탈 특징하나를 사용하여 높은 양성과 악성 분류 성능을 도출하지는 않지만, 다른 특징(질감 특징 또는 형태 특징) 과 혼합하여 양성과 악성 분류에 적응 될 수 있음을 제시하였다.Acharya등은 프랙탈 특징과 다른 특징들을 혼합하여, 초음파 영상에서 갑상선 결절의 양성과 악성 분류를 시행하였다[13].프랙탈 특징과 함께 지역 이진 패턴(LocalbinaryPattern, LBP), 로스 질감 에너지(LawsTextureEnergy, LTE), 푸리에 스펙트럼 디스크립터(Fourier spectrum descriptor, FSD)를 특징 벡터로 하여, 2개의 독립적인 데이터셋을 7개의 분류기에 학습하였다.첫 데이터셋에서 서포트 벡터 머신과 퍼지(Fuzzy)분류기는 1.000의 정확도를 보였으며, 두 번째 데이터셋에서 가우시안 혼합 모델(GaussianMixtureModel)은 0.981의 정확도를 보였다.Smitha등은 프랙탈 특징을 이용한 자기공명영상에서 신경교종(Giloma)의 악성도에 따른 등급 분류 방법을 제안하였다[14].프랙탈 특징은 저등급 신견교종과 고등급 신경교종 분류에 있어, 0.703 의 민감도와 0.667-0.889의 특이도를 나타내었다. 이는 프랙탈 특징의 분석이 신경교종의 악성도 등급판별에 대한 효용성을 시사한다.

프랙탈 특징 중 프랙탈 차원(Fractaldimension, FD)은 스케일 (Scale)변화에 따른 세부(Detail)변화의 비율로 복잡성을 정량화한 수치이다.물체를 특정스케일로 n회 나누었을 때의 y개의 작은 도형이 나온다면 y/n가 물체의 차원이 된다.스케일을 점진적으로 0에 수렴하도록 하면, 프랙탈 차원을 구할 수 있다.또한, 허스트 지수(Hurstcoefficient, H)는 평균으로 강하게 회귀하거나 한 방향으로 군집하는 시계열의 상대적인 경향을 정량화한 지표이다.0.5-1 범위의 허스트 지수 값은 양의 자기 상관 관계를 의미하며, 높은 값 뒤에 다른 높은 값이 장기적으로 뒤따르는 경향을 나타낸다.0-0.5범위의 허스트 지수 값은 인접한 쌍에서 높은 값과 낮은 값의 전환이 장기적으로 지속됨을 나타낸다.이러한 프랙탈 차원과 허스트 지수를 병변의 픽셀 단위에서 측정한다면, 병변의 이질성과 균일성을 정량화 할 수 있을 것으로 예상된다.하지만 라디오믹스 기반의 특징은 영상과 병변 종류에 따라 특징들의 중요도가 다르므로, CT 영상에서 췌장 양성과 악성 종양 분류에 대해 프랙탈 특징을 활용하여 병변을 분류하기 위해서는 그 유효성에 대해 검증할 필요가 있다.

따라서 본 연구에서는 CT영상을 이용한 기계학습 기반의 췌장 양성과 악성 종양 분류 진단에 있어서도, 프랙탈 특징의 활용이 유효할 것이라는 가설을 세웠다.이를 위해, 라디오믹스 기반의 특징 중 프랙탈 특징인 프랙탈 차원과 허스트 지수의 포함에 따른 기계학습 모델의 분류 성능을 평가하고자 한다.

2. 연구 방법

2.1 연구환경

본 연구의 실험은 파이썬(python3.6.0)에서 실행하였다. 특징 추출은 오픈소스 파이썬 패키지인 파이라디오믹스(Pyradiomicsver3.6.2, PythonSoftware Foundation)를 사용하였으며, 통계 분석은 Stata 11(StataCorp, CollegeStation, TX)프로그램을 사용하여 독립 표본T-검정을 시행하였다.양측 꼬리P- 값(Two-tailedP-value)의 유의 수준은 0.05로 설정하였다.

2.2 데이터 사용 및 전처리

본 연구에서는 길 병원 IRB의 승인을 받아 악성 및 양성 췌장 종양이 발견된 환자의 컴퓨터단층촬영 영상 시리즈를 수집하였으며, 췌장절제술을 받지 않은 환자의 췌장 영상을 사용하였다(IRB번호:GDIRB 2020-121).악성 및 양성 췌장 종양이 발견된 환자의 CT영상 시리즈를 수집하였으며, 췌장절제술을 받지 않은 환자의 췌장 영상을 사용하였다.췌장 CT 영상은 슬라이스 두께 5.0mm, 120kV, 245-285mA, (512×512)크기의 DICOM원본 파일을 사용하였다. 관심 영역(Regionof interest, ROI)은 CorelineSoft 의 Aview프로그램을 사용하여 전문의 검수 과정을 통해 종양에 대한 관심 영역을 표시하였다.본 연구간, 총 469명의 환자의 췌장 CT영상 이미지 3, 917개를 사용하였다.해당 데이터는 췌장 양성 종양 환자 229명의 1, 995개의 이미지, 췌장 악성 종양 환자 240 명의 1, 772개 이미지로 구성되었다.췌장 종양 환자의 CT영상과 관심 영역은 Fig. 1에 제시되었다.

파이라디오믹스 패키지에서 췌장 종양의 원본 영상을 분석할 수 있도록 파이썬(Python)에서 제공하는 파이다이콤(Pydicom) 라이브러리를 이용하여 CT영상 데이터를 DICOM 파일로 변환하였다.

2.3 베이스라인 특징 추출

본 연구에서 베이스 라인(Baseline)으로 사용된 특징은 1차 통계 특징(First-orderfeature), 형질 특징(Shapebasedfeature), 2차 텍스처 특징(Second- ordertexturefeature)으로 구성되었다.1차 통계 특징은 이미지 영역 내의 밝기 값의 분포에 대한 통계값을 추출한다.형질 특징은 종양의 크기와 형태가 나타내는 특징을 설명한다.텍스처 특징은 종양을 다양한 기법으로 분할하여 이미지의 색상 또는 강도의 공간적 배열에 대한 정보를 제공한다.2차 텍스처 특징은 특정 밝기를 가지는 픽셀 쌍이 영상의 특정 공간에서 발생하는 빈도를 계산하여 통계적 측정 값을 추출하는 GLCM(GrayLevelCo-occurrenceMatrix) [15], 동일한 밝기 값을 가진 픽셀이 연속적으로 나타나는 길이를 분석하여 정량화하는 GLRLM(Gray LevelRunLengthMatrix)[16], 동일한 밝기 값을 가지며 서로 인접한 픽셀들의 크기를 분석하는 GLSZM (GrayLevelSizeZoneMatrix)[17], 특정 픽셀의 밝기 값과 해당 픽셀에 인접한 픽셀들의 평균 밝기 값의 차이를 정량화하는 NGTDM(NeighboringGray ToneDifferenceMatrix)[18], 특정 거리 만큼 떨어져 있는 픽셀 사이에서 밝기 값들의 상대적 발생 빈도를 계산하여, 특징을 추출하는 GLDM(GrayLevel Dependence Matrix)[19]함수가 사용되었다.

Fig. 1. (a) Image of pancreas and (b) Image of pancreatic tumor with ROI.

2.4 프랙탈 특징 추출

본 연구에서 사용된 프랙탈 특징은 프랙탈 차원과 허스트 지수로 구성되었다.

프랙탈 차원을 추출하기 위해, 종양을 마스킹 (Masking)하는데 필요한 측면 길이 ε인 정사각형 격자의 개수를 계산하는 박스 카운팅(Boxcounting) 기법을 사용하였다[20].계산 과정은 식 (1)과 같다.

\(\mathrm{D}=\lim _{\varepsilon \rightarrow 0} \frac{b g N(\varepsilon)}{-b g \varepsilon}\)             (1)

D는 프랙탈 차원이며, ε는 그리드 크기, N(ε)은 척도 ε에서 관심 영역 구조를 덮을 수 있는 상자의 개수이다.즉, 프랙탈 차원은 ε에서 측정 값 N(ε) 관계의 기울기로 결정된다.췌장 종양에 대해서 2차원 영상을 사용하기 때문에, Fig.2와 같이, 측면 길이가 ε인 정육면체 2d픽셀을 기본 단위로 하여 측정하였다. 2차원 영상의 경우 프랙탈 차원은 0에서 2의 범위에서 값이 구해진다[21].

허스트 지수는 추세의 지속성을 측정한 값으로, 0-1의 범위를 갖는다.종양의 경우, H가 0에 가까울수록 더 복잡한 분포임을 의미한다[22].허스트 지수의 계산은 식(2)와 같다[23].

\(\mathrm{H}=\mathrm{E}\left\{\frac{\mathrm{bg} s}{\mathrm{bg} R(n) / S(n)}\right\}\)             (2)

허스트 지수는 샘플링(Sampling)기법을 사용하여 데이터를 축도조정범위(Rescaledrange, RS) 로변환한다.여기서 s는 축도조정범위들의 크기이며, R(n)은 n에 대하여 축도조정범위의 편차 누적 합 중 최댓값과 최솟값의 차를 구한 값이다.S(n)은 축도조정범위의 표준편차이다.E는 기댓값으로, 본 논문에서는 최소제곱법으로 해 방정식의 기울기 근사를 통하여 계산하였다.Fig.3과 같이, 허스트 지수 계산을 위한 범위는 췌장 2차원 영상의 픽셀 크기를 거리로 하였다.(x, y)가 종양 위치를 나타내고, 픽셀의 크기를 (z)좌표로 하여 췌장 종양의 질감을 3차원 모델로 시각화 하였다.

Fig. 2. Box-counting for obtaining Fractal dimension, N(ε) is the number of voxels, εis the grid size, Fit is a linear approximation of the distribution according to the size of ε, (a) pancreatic benign tumor ROI, (b) pancreatic benign tumor ROI, (c) box-counting method of pancreatic benign tumor, (d) pancreatic malignant tumor ROI, (e) pancreatic malignant tumor ROI, and (f) box-counting method of pancreatic malignant tumor.

분류 모델의 정확도를 높이고 과적합(Overfitt- ing)을 방지하기 위해, 특징 선택 과정을 진행하였다 [24].특징 선택 방법으로는 회귀 계수를 최소화 시킴과 동시에, 제약조건에 따라 중요한 특징을 자동으로 선정하는 정규화 모델인 LASSO를 사용하였다. 기계학습 기반의 췌장 종양 분류와 관련된 연구에서 평균 7.4개의 특징을 선택하여 사용하였다[25-29]. 따라서 본 연구에서는 총 베이스 라인 특징 107개 중 5개의 특징을 선택하도록 하였으며, 프랙탈 특징인 프랙탈 차원과 허스트 지수를 추가하여 총 7개의 특징을 수집하였다.

Fig. 3. (a) pancreatic benign tumor ROI (b) pancreatic benign tumor ROI pixel 3d model, (c) pixel distance of malignant tumor (x, y) grid, (d) pancreatic malignant tumor ROI (e) pancreatic malignant tumor ROI pixel 3d model, and (f) pixel distance of benign tumor (x, y) grid.

3. 연구 결과

Fig.4(a)와 같이, 췌장 양성 종양 1995개, 악성 종양 1772개의 샘플에 대해서 프랙탈 차원 FD는 양성종양 평균 1.88±0.6, 악성종양 1.89±0.4의 값을 나타내었으며, 통계학적으로 유의미한 차이를 나타내었다 (P<0.001).Fig.4(b)와 같이, 허스트 지수 H의 경우, 췌장 양성 종양 0.22±0.07악성 종양 0.21± 0.06의 값을 계산하였으며, 통계학적으로 유의미한 차이를 나타내었다 (P<0.001).

Fig. 4. (a) Comparison of Fractal dimension score about benign and malignant pancreatic tumor and (b) Comparison of Hurst Coefficient about benign and malignant pancreatic tumor.

추출된 특징에 대해서는 췌장 악성 및 양성 종양에서 각각 107개의 특징을 추출하여 히트 맵(Heat map)으로 나타내었다.Fig.5와 같이, 양성 종양이 형질 특징과 1차 특징에서 낮은 경향을 보인다.

Fig. 5. Feature heat map, (a) extracted feature heat map of benign pancreatic tumors and (b) extracted Radiomics feature heat map of malignant pancreatic tumors.

특징 선택의 결과, 베이스라인 특징에서 10per- centile, RunLengthNonUniformity, SizeZoneNon Uniformity, Maximum 2D Diameter Column, Elongation특징들이 선택되었다. 10percentile특징은1차 통계 특징으로 픽셀 밝기 값 분포의 제 10백분위 수를 나타낸다.RunLengthNonUniformity와 SizeZoneNonUniformity는 텍스처 특징으로 각각 GLRLM과 GLSZM의 균일성을 나타낸다.또한, 종양의 모양과 크기를 정량화하는 형질 특징으로는 종양의 최대 직경을 나타내는 Maximum2DDiameter Column과 종양에서 가장 큰 두 주성분의 관계를 표현하는 Elongation이 선택되었다.

앞서 설명된 5개의 특징들과 2개의 프랙탈 특징들의 중요도를 서포트 벡터 머신 분류기를 통해 확인하였다. Table1과 같이, T-검정 결과는 7개의 특징 모두에서 양성 종양과 악성 종양에 대하여 통계학적으로 유의미한 차이를 나타내었다 (P<0.001).

Table 1. Representation of selected feature importance and p-value.

또한, 췌장 종양 분류에 대하여 프랙탈 특징 포함 여부에 따른 서포트 벡터 머신 분류 모델의 성능 차이를 비교하였다.Table2와 Fig.6과 같이 정확도와 AUC에 대하여 프랙탈 특징이 포함되지 않은 베이스라인 특징들로 학습하였을 때보다 프랙탈 특징을 포함하였을 때의 결과가 통계학적으로 유의미하게 높은 값을 보였다 (p<0.001).

Table 2. Comparison of accuracy, precision, recall, f1-score, AUC with and without fractal feature.

Fig. 6. (ROC w/o fractal) ROC-curve of SVM Learning baseline features without fractal features, (ROC w/ fractal) ROC-curve of SVM Learning features with baseline and fractal features.

4. 고찰 및 결론

본 연구에서는 기계학습 기반의 췌장 양성과 악성종양 분류에 있어 프랙탈 특징의 유효성을 평가하였다. 유효성 평가를 위해 프랙탈 특징인 프랙탈 차원값과 허스트 지수를 특징으로 사용하였다.실험 결과, 프랙탈 차원 값은 악성 종양이 양성 종양보다 유의미하게 높았고, 허스트 지수에 대해서는 악성 종양의 값이 양성 종양보다 유의미하게 낮았다.이러한 결과는 췌장 종양 3D모델의 윤곽에 대해서 양성 종양이 더 미세하고 균일한 질감을 갖는다는 것을 의미한다.

프랙탈 차원은 췌장 종양의 관심 영역 윤곽의 복잡성을 반영하고, 허스트 지수는 종양 내부 픽셀 분포의 복잡성을 나타낸다.췌장 낭종은 단단하고 두꺼운 종양 테두리로 인해 부드러운 윤곽을 가지며, 낭종과 췌장염은 점액으로 내부 구조를 이룬다[30]. 부드러운 윤곽과 균일한 내부 구조는 낮은 프랙탈 차원값과 높은 허스트 지수 값의 경향을 나타내었다. 이에 반해, 췌장 악성 종양은 침윤과 전이로 인한 출혈이 복잡한 윤곽을 만들며, 종양 내부에서의 출혈과 세포 증식으로 복잡한 내부 구조를 형성한다[31,32]. 따라서 침윤과 전이, 출혈로 인한 불규칙한 내부구조와 종양 윤곽은 높은 프랙탈 차원 값과 낮은 허스트 지수 값을 초래했으며 양성 종양과 악성 종양의 프랙탈 차원 값과 허스트 지수에 대해 유의미한 차이를 보인 것으로 고려된다.

Fig.5에서 췌장 양성 종양과 악성 종양은 형질 특징과 1차 특징에서 두드러지는 차이를 보이며, 가장 큰 중요도를 나타낸 특징은 췌장 종양의 픽셀 크기 제 10백분위수에 위치하는 값을 나타낸 수치이다. 허스트 지수에서는 석회화 부위와 췌장 선암 등의 이유로 적은 차이를 보였지만, 백분위수는 전체적인 픽셀의 범위에 대한 분포를 나타내는 수치이므로 픽셀 값에 대한 양성 종양과 악성 종양 분포 차이를 효과적으로 반영한 것으로 고려된다.이는 양성과 악성 종양을 분류하는데 있어, 프랙탈 특징보다 형질 특징과 1차 통계 특징이 높은 중요도를 나타낸다고 고려될 수 있다.

하지만ROC곡선 비교 결과에서 프랙탈 특징을 포함하여 학습한 모델의 결과가 그렇지 않은 모델의결과 보다 통계학적으로 유의미하게 높은 성능을 나타내었다. 따라서 기계학습 기반의 췌장 양성과 악성종양 분류에 있어, 프랙탈 특징의 활용이 분류 성능의 향상 및 보조에 관여한다고 고려된다. 결과적으로본 연구에 있어, CT영상을 통한 췌장 양성과 악성종양의 기계학습 기반의 분류에 프랙탈 특징이 유효성을 보인다고 판단된다.하지만 본 연구는 단일 기계학습 모델과 단일 기관에서 수집된 데이터만을 이용하였다. 따라서 여러 기계학습 모델과 다양한 외부데이터를 실험에 사용한다면, 보다 정확한 유효성 평가가 가능할 것이라 기대된다.