Evaluation of Stage of Liver Fibrosis by Ultrasonography : Based on Pathologic Results of Biopsy

초음파검사를 통한 간 섬유화 병기단계 평가 : 조직검사결과 기준으로

Abstract

The purpose of this study was to evaluate the usefulness of routine liver ultrasonography on the basis of the scoring system according to the morphological parameters of liver ultrasound images and the histopathological results of liver biopsy. The morphological parameters of the liver through ultrasonography were divided into liver surface, liver edge and liver parenchyma. Pathologic results of liver biopsy were classified as mild fibrosis(F1), significant fibrosis(F2), severe fibrosis(F3), and cirrhosis(F4). In conclusion, routine ultrasound examination showed a sensitive predictive factor for fibrosis with mild fibrosis (F1) to severe fibrosis (F3) were liver edge>liver parenchyma>liver surface. However, the predictive factors for detecting cirrhosis (F4) were liver parenchyma>liver surface>liver edge. The use of three variable combinations rather than individual variables in routine ultrasonography may be useful in evaluating the degree and progress of liver fibrosis.

본 연구는 일반적인 간 초음파영상에서 형태학적인 분류인 간 표면, 간 가장자리, 간 실질을 점수체계로 이용하여 간 조직검사 결과의 경미한 섬유화(F1), 중증도 섬유화(F2), 심한 섬유화(F3) 및 간병변(F4)으로 나눈 섬유화 단계와 비교하여 유용성을 알아보고자 하였다. 결론적으로 일반적인 초음파 검사는 경미한 섬유화(F1)~심한 섬유화(F3)를 검출할 수 있는 민감한 예측 인자로 간 가장자리>간 실질>간 표면으로 나타났으며, 간경변(F4)를 검출할 수 있는 예측인자로는 간 실질>간 표면>간 가장자리로 나타났다. 일반적인 초음파 검사에서 각각의 변수가 아닌 3가지 변수조합을 활용한다면 간 섬유화 정도와 진행 상태를 평가하는데 더 유용할 것으로 사료된다.

Ⅰ. INTRODUCTION

만성 간질환(chronic diffuse hepatopathy)환자에서 섬유화의 진행은 간의 경도(stiffness)를 증가시키고 간 내 혈류의 흐름을 저하시켜 결국에는 간 부전(liver failure) 또는 간 경변(liver cirrhosis)을 일으키게 된다. 이 시기에는 질병의 예후에 영향을 미치는 복수(ascites), 식도정맥류(esophageal varix), 간성뇌증(hepatic encephalopathy), 간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC) 등의 합병증이 나타날 수 있다.[1,2] 특히 만성 B형 간염은 만성 간질환의 가장 흔한 원인이다. 대부분의 만성 B형 간염 보균자는 합병증을 유발하지 않지만 간세포암에 걸릴 가능성이 있는 간 섬유화 및 간경변의 진행을 포함하여 약 15~40%의 합병증이 발생한다.[3,4] 간세포암의 위험도는 섬유증의 정도에 따라 증가하며 간암의 누적 발생률이 13~30%인 만성 C형 간염과 관련이 있을 때 가장 높다.[5,6] 간 섬유화 및 간경화 진단의 확진검사로 간 조직생검이 알려져 있으나 침습적이고 통증, 출혈, 감염 등의 합병증이 동반될 수 있고 드물게는 사망에 이를 수 있는 시술이며, 치료 및 진단의 추적 검사 목적으로 재 시행하는데 어려움이 따른다.[7,8] 따라서 예후 목적뿐 만 아니라 섬유화의 진행을 감지하기 위해 간 섬유화의 정도를 정확하게 반영 할 수 있는 비침습성 검사가 필요하다. 간 초음파 검사는 대부분의 의료 센터에서 쉽게 접근 할 수 있으며, 간경변이나 심각한 섬유화를 예측할 수 있다.[9] 그러므로 만성 간질환 환자에서 간경변 및 간세포암으로 진행을 막음으로써 사망률 및 유병률을 감소시키는 것은 임상적인 최종 목표라 할 수 있다.[10]

이에 본 연구에서는 일반적인 간 초음파영상에서 형태학적인 분류인 간 표면, 간 가장자리, 간 실질을 이용한 점수체계를 이용하여 간 조직검사 결과와 비교하여 유용성을 알아보고자 한다.

Ⅱ. MATERIAL AND METHODS

1. 연구대상

2018년 3월부터 12월까지 부산소재 P 대학병원을 내원한 기저질환을 제외한 B, C형 간염 환자 중 간 초음파검사와 간 조직검사를 시행한 157명으로 평균 연령은 56.5±10.17세로 남자 79명(50.3%), 여자 78명(49.7%)이었으며, B형 간염환자 58명(36.9%), C형 간염환자 99명(63.1%)이었다.

2. 연구방법

2.1. 간 초음파영상 평가

영상의 깊이는 14 cm로 고정하였으며 장비는 주파수 3.0∼5.0 MHz, 중심주파수 3.5 MHz의 Convex array probe(IU-22, Philips, USA)를 사용하였다. 

영상은 연구목적을 위해 간 표면(Liver surface), 간 가장자리(Liver edge(inferior margin right lobe))및 간 실질 질감(Liver parenchyma texture)을 3가지 특징의 영상을 획득하였다[11]. 3가지 평가항목으로 첫째, 간 표면(score 0: smooth, score 1: irregular, score 2: nodular) 둘째, 간 가장자리(score 0: sharp, score 1: blunted, score 2: rounded) 셋째, 간 실질 질감(score 0: homogenous/fine, score 1: coarse, score 2: highly nonhomogenous/coarse)을 영상평가 항목 각각에 점수를 부여하였다. 그에 따른 영상은 Fig. 1에 나타내었다.

2.2 간 조직검사 평가

간 섬유화의 병기는 전문의인 조직 병리학자에 의해 수행되었으며, F0(no fibrosis): 섬유화가 없음, F1(portal fibrosis without septa): 중격이 없는 문맥 섬유화, F2(portal fibrosis with few septa): 경미한 중격이 있는 문맥 섬유화, F3(bridging fibrosis without cirrhosis): 간경변이 없는 가교성 섬유화, F4(cirrhosis): 간경변으로 결과를 METAVIR 점수 체계[12]를 사용하여 섬유화 단계를 Table 1에 나타내었다.

2.3. 통계분석

초음파 검사점수와 섬유화 정도사이의 상관관계는 Spearman 's rank correlation test로 수행하였다. 각 초음파 영상특성에 따른 최적의 cutoff value, 그 조합(각각의 영상들에 대한 점수의 합) 및 섬유증 검출에 대한 총 스코어를 결정하기 위해 수신기 작동 특성곡선(receiver operating characteristic, ROC)분석을 수행하였다. 모든 섬유증(≥F1), 중등도 섬유화(≥F2), 심한 섬유화(≥F3) 및 간경변(F4)의 검출에 대한 곡선하면적(area under the curve, AUC), 민감도(sensitivity), 특이도(specificity), 양성 예측도(positive predict value, PPV), 음성 예측도(negative predict value, NPV)를 결정하였다. 수신기 작동 특성곡선의 비교는 각각의 초음파 영상의 형태학적 점수와 영상을 조합한 총 점수에 대해 수행되었다. 통계적 유의성은 p-value 0.05미만으로 하였으며, 모든 통계적 처리는 SPSS Statistical Software Ver. 25.0(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하였다.

Table 1. Correlation of ultrasound features and histological grading of fibrosis.

Fig. 1. Examples of ultrasound images from different patients illustrating the ultrasound features evaluated and scores assigned to the features. In the top row are images showing the liver surface demonstrating smooth to severe nodularity (arrows) and in the middle row, images showing the liver edges from sharp to rounded edge (curved arrows). In the bottom row, note the change in fine granular texture (Dot circle) echoes in normal liver to severely coarse echoes in cirrhotic liver.

Ⅲ. RESULT

1. 간 초음파 영상평가 결과

대상자 157명 중에서 간 초음파 결과는 정상 48명(30.6%), 미만성 간질환 29명(18.5%), 만성 간질환 32명(20.4%), 간경변 48명(30.6%)으로 나타났다. 영상 형태학적 평가 결과에서는 surface를 기준으로 score 0은 63명(40.1%), score 1은 83명(52.9%), score 2는 11명(7.0%)로 나타났으며 Edge를 기준으로 score 0은 52명(33.1%), score 1은 93명(59.2%), score 2는 12명(7.6%), Texture를 기준으로 score 0은 54명(34.4%), score 1은 81명(51.6%), score 2는 22명(14.0%)으로 나타났다.

2. 간 조직검사 결과

대상자 157명 중에서 섬유화가 없음(F0) 45명(28.7%), 경미한 섬유화(F1) 25명(15.9%), 중등도 섬유화(F2) 26명(16.6%), 심한 섬유화(F3) 24명(15.3%), 간경변(F4) 37명(23.6%)으로 112명(71.3%) 환자에서 섬유화가 나타났다.

3. 간 초음파영상 평가 결과와 간 조직검사결과의 상관관계

Table 2는 간 표면, 간 가장자리 및 간 실질과 간 조직검사 결과에 대한 Spearman의 순위 상관계수로 각각 0.580, 0.579, 0.666이었다. 누적점수(All scores)는 0.683을 나타내어 유의한 높은 상관관계를 나타내었다.

4. 모든 섬유화의 검출(F1+F2+F3+F4)

간 섬유화로 나타난 112명(71.3%)에서는 Table 3에 나타내었다. 간 실질+간 가장자리 조합이 가장 높은 민감도 89.29%를 나타내었으며, 간 표면+간 실질 조합에서 가장 높은 특이도 77.78%를 나타내었다. 간 표면+간 실질에서 양성 예측도 88.9%가 가장 높은 조합이었으며, 간 실질+간 가장자리에서 음성 예측도 70.0%로 가장 높게 나타났다. 간 실질+간 가장자리 조합에서 AUC 0.829를 나타내었으며 초음파 형태학적 변수들간에는 유의한 차이를 나타내었다.

5. 중등도 섬유화의 검출(F2)

중등도 섬유화로 나타난 26명(16.6%)에서는 Table 4에 나타내었다. 간 표면+간 가장자리 조합이 가장 높은 민감도 88.46%를 나타내었으며, 간 실질+간 가장자리 조합에서 가장 높은 특이도 80.88%를 나타내었다. 간 표면에서 양성 예측도 90.0%가 가장 높은 조합이었으며, 간 가장자리에서 음성 예측도 91.7%로 가장 높게 나타났다. 간 가장자리와 간 실질+간 가장자리 조합에서 AUC 0.814를 나타내었으며 초음파 형태학적 변수들 간에는 유의한 차이를 나타내었다.

6. 심한 섬유화의 검출(F3)

심한 섬유화로 나타난 24명(15.3%)에서는 Table 5에 나타내었다. 간 표면+간 가장자리 조합이 가장 높은 민감도 91.67%를 나타내었으며, 간 실질+간 가장자리 조합에서 가장 높은 특이도 80.00%를 나타내었다. 간 실질+간 가장자리에서 양성 예측도 64.0%가 가장 높은 조합이었으며, 간 표면+간 가장자리에서 음성 예측도 93.9%로 가장 높게 나타났다. 간 실질+간 가장자리 조합에서 AUC 0.829를 나타내었으며 초음파 형태학적 변수들 간에는 유의한 차이를 나타내었다.

7. 간경변의 검출(F4)

간병변으로 나타난 37명(15.7%)에서는 Table 6에 나타내었다. 간 실질에서 가장 높은 민감도 100.0%를 나타내었으며, 간 실질+간 가장자리 조합에서 가장 높은 특이도 80.00%를 나타내었다. 간 표면+간 실질에서 양성 예측도 78.3%가 가장 높은 조합이었으며, 간 표면+간 실질에서 음성 예측도 97.2%로 가장 높게 나타났다. 간 표면과+간 실질 조합에서 AUC 0.944를 나타내었으며 초음파 형태학적 변수들 간에는 유의한 차이를 나타내었다.

Table 2. Correlation between Ultrasound feature score and histological grading of fibrosis

Table 3. Detection of all degrees of fibrosis

Table 4. Detection of significant fibrosis

Table 5. Detection of severe fibrosis

Table 6. Detection of cirrhosis.

Ⅳ. DISCUSSION

초기 섬유화를 감지하는데 있어 초음파의 역할을 설명하는 몇 가지 연구에서, Nishiura 등[11]은 3가지 간의 형태학적 분류(간 표면, 간 가장자리 및 간 실질)의 초음파 평가가 간 섬유화의 진행정도를 신뢰할 수 있는 예측 인자임을 발견했다. 본 연구에서는 섬유화의 진행단계에서 민감도와 정확도가 증가하는 것과 유사한 경향을 보였으며 3가지 특징에서 간 가장자리 변수가 섬유화를 예측하는 가장 좋은 예측 인자로 나타났다. Paggi 등[12]은 표면 nodularity 및 질감의 결합된 기능은 특히 간경변에 대한 섬유화의 다양한 단계의 검출을 위한 최고의 정확도를 나타낸다고 하였다. 그러나 본 연구에서는 간 실질의 거친 정도+간 가장자리 둔각 조합에서 가장 민감한 섬유화의 특징을 나타내었다. 이는 간 섬유화 평가를 위한 초음파 검사에서 각각의 변수를 조합한 방법으로 평가하는 것이 섬유화 평가에 도움이 됨을 시사한다. 이 등[13]은 간경변을 감지하는 연구에서 가장 일반적으로 사용되는 초음파 기능은 간 표면 결절이며, 심한 섬유화나 간경변을 진단하는데 있어 이 연구의 진단 성능은 12.5~91%의 민감도로 광범위하게 다양하다고 하였다. 본 연구에서는 변수들 중에서 간 표면 결절+간 가장자리의 둔각 조합에서 심한 섬유화를 평가함에 있어 민감도 91.6%를 간경변 평가함에 있어 민감도 97.3%를 보여 기존 연구보다 높게 나타났다. 본 연구의 한계점으로는 첫째, 초음파 검사에서 장비와 검사자는 이미지 특성에 영향을 줄 수 있다. 기본적인 간 초음파 검사 시 3.5-5 MHz의 주파수인 convex probe를 사용하고 간 실질 표면의 거친(coarse)정도 차이와 간 표면의 irregular, nodularity 평가는 주파수가 8-10 MHz인 고해상도 선형 프로브를 사용하면 하는 초음파 영상을 평가하는데 더 유용하다. 그러나 고해상도 선형 프로브를 사용하여 간세포의 선택된 이미지 특성을 얻는 것을 제외하고는 전체 간을 검사하기 위해 고해상도 프로브를 사용하는 것이 임상 초음파에서 일상적이지 않으며 이는 민감도를 감소시킬 수 있다. 둘째, 병리학자간의 관찰자 간 변동성을 고려하지 않았다. 이는 병리학자간 섬유화를 결정하는 결과에도 영향을 줄 수 있다. 셋째, 광범위한 초음파 검사는 다양성, 변동성 때문에 유의한 섬유화 변화와 섬유화 단계적 진행정도에 관해 제한된 정확도를 포함하여 초음파의 한계를 반영한다. 현재는 간 탄력도(elastography) 측정(Fibroscan) 및 자기공명검사에서 탄력도를 평가하는 검사(MRE)을 이용하여 섬유화를 예측하고 신뢰할 수 있는 결과를 제공하고 있다[14]. 그러나 비 침습적인 초음파 검사를 통한 섬유화 평가에서 간 조직 생검을 대체하기에는 한계가 있다. 그러므로 재현성 있는 결과로 표준화된 섬유화 단계 진단기준을 위해서는 더 많은 초음파의 형태학적 특성들의 변수들을 찾고 그에 따른 연구를 진행한다면 섬유화 평가에 유용할 것으로 판단된다.

Ⅴ. CONCLUSION

현재까지 만성 간질환 환자의 섬유화 정도 평가로 가장 핵심적인 최적 검사는 간 조직생검으로 시행되고 있으나 여러 가지 합병증으로 인하여 기피하고 있는 실정이다. 따라서 본 연구결과를 바탕으로 한다면 일상적인 초음파 검사로 섬유화 정도를 평가하는데 임상전문가에게 많은 도움이 될 것으로 판단된다.