Improvement of the Synthetic Method of Garner’s Aldehyde Scale Up

Garner’s Aldehyde의 대량 합성을 위한 합성법 개선

실 험

1,1-Dimethylethyl (S)-4-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidinecarboxylate (4)의 합성

N-Boc-L-serine methyl ester (3) 20.0 g (91.2 mmol)을 benzene 300 mL에 녹인 다음 2,2-dimethoxypropane (DMP) 20.0 mL (163 mmol)를 가하고 BF3 etherate 0.16 mL (1.2 mmol)를 촉매로 넣어주었다. 반응 혼합물을 가열하여 환류 온도까지 상승시키고 환류 온도에서 20 분간 교반한 다음 200 mL 가량의 반응 혼합물을 증류하였다. 여기에 benzene 200 mL와 DMP 12.0 mL를 추가로 가하고 20 분간 환류하였는데 이 과정을 두 번 반복하였다. TLC (hexane : ethyl acetate 7:3)로 Rf 0.25의 출발물질이 사라지고 Rf 0.48의 생성물이 생성되었는지를 확인한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 80 mL로 세척한 다음 300 mL의 물로 세 번 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축, 진공 건조시켜 미황색 오일상의 목적 화합물 22.4 g (86.4 mmol, 수율 94.7%)을 얻었다. IR (cm−1) 1747, 1704, 1384, 1164; 1H NMR (CDCl3) δ 1.35−1.72 (m, 15H), 3.76 (s, 3H), 3.98−4.21 (m, 2H), 4.43 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ24.4, 25.3, 28.6, 52.6, 59.5, 66.3, 80.6, 94.7, 151.5, 171.6.

1,1-Dimethylethyl (R)-4-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidinecarboxylate (5)의 합성

THF 200 mL를 −10 ℃로 냉각하고 Na 금속 7.0 g (304 mmol)을 가한 다음 1,1-dimethylethyl (S)-4-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidinecarboxylate (4) 21.0 g (81.0 mmol)을 THF 120 mL에 녹인 용액을 −5 ℃를 넘지 않는 온도에서 20 분에 걸쳐 서서히 적가하고 상온에서 추가로 1시간 교반하였다. TLC(hexane : ethyl acetate 7:3)로 반응이 완결되었음을 확인한 다음 반응 혼합물을 다시 −10 ℃로 냉각시켰다. 여기에 10% KOH 수용액 20 mL를 서서히 적가한 다음 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통하여 여과하고 여과액을 50 ℃의 온도에서 감압 농축하였다. 농축액을 CHCl3 300 mL에 녹이고 물 300 mL로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여 미황색 오일상의 목적 화합물 15.4 g (66.6 mmol, 수율 82.2%)을 얻었다. IR (cm−1) 3428, 1671, 1390, 1172, 1070; 1H NMR (CDCl3) δ 1.42−1.62 (m, 15H), 3.57 (s, 1H), 3.65−3.81 (m, 2H), 3.90−4.15 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ24.9, 27.6, 28.8, 59.8, 65.0, 65.6, 81.5, 94.4, 153.9.

1,1-Dimethylethyl (S)-4-formyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidinecarboxylate (1)의 합성

오일상의 1,1-dimethylethyl (R)-4-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidinecarboxylate (5) 15.0 g (64.9 mmol)을 CHCl3 300 mL 에 용해시킨 후 DMSO 15.2 mL (214 mmol)와 triethylamine 22.6 mL (162 mmol)를 가하였다. 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고 SO3-pyridine complex 13.0 g (162.1 mmol)을 가한 다음 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 5 ℃로 냉각시키고 차가운 물 60 mL를 천천히 가하고 교반한 다음 분별깔때기를 사용하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 10% citric acid 수용액 60 mL, 30 mL로 두 번 세척하고 이어서 물 250 mL와 포화식염수 50 mL로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 Celite로 여과한 다음 감압 농축하고 진공 건조하여 미황색 오일상의 목적 화합물 14.0 g (61.1 mmol, 수율 94.1%)을 얻었다. [α]D −90 (c = 0.5, CHCl3) (lit.2 [α]D –105 after flash chromatography); IR (cm−1) 1739, 1693, 1365, 1164; 1H NMR (CDCl3) δ 1.29−1.66 (m, 15H), 3.67−4.37 (m, 3H), 9.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 24.2, 26.2, 28.7, 64.3, 65.1, 81.5, 95.4, 151.7, 199.5.