Time Courses of Netilmicin Pharmacokinetics in Patients with Unilateral Nephrectomy

일측 신절제술 후 Netilmicin의 약동학적 특성의 경시적 변화

Background : After unilateral nephrectomy, one remained kidney adapts morphologically and functionally in order to compensate the loss of opposite kidney. In this study, pharmacokinetics of netilmicin were repeatedly estimated to evaluate the time course of the renal functional changes on drug excretion after unilateral nephrectomy. Methods : After single or multiple doses of netilmicin$(2.5{\pm}0.3\;mg/kg)$, two blood samples were drawn at 1 day before, 1, 3, 7 days and 3 months after operation in 42 subjects (27 patients with unilateral nephrectomy and 15 control patients with general urological operations). Pharmacokinetic parameters were estimated from nonlinear fittings of plasma netilmicin concentrations to one compartment model with using PCNONLIN. Results : The serum creatinine and creatinine clearance were significantly changed compared to those values before operation and to those of control subjects. Without any significant changes of extrapolated peak netilmicin concentrations, trough concentrations increased up to 2.0 folds of baseline level$(0.41{\pm}0.11mg/L)$ at 7days after unilateral nephrectomy. Total netilmicin clearance was gradually decreased and the plasma half-life was prolonged, and the maximum changes of them were observed at 7days after nephrectomy($27.4{\pm}5.8%\;and\;48.7{\pm}9.5%$ of baseline values $90.1{\pm}5.4\;ml/kg/hr$ and $2.6{\pm}0.2hr$, respectively). All these pharmcokinetic changes of netilmicin were recovered to the baseline value at 3 months. The percent changes of netilmicin clearance showed good correlation with the serum creatinine concentration(r=0.50, p<0.01) and creatinine clearance(r=0.47, p<0.01). Conclusions : These results suggest that the renal function on drug excretion seems to change till months later after unilateral nephrectomy of a functional kidney and the close monitoring of a drug and/or metabolite excreted largely by kidney should consider in the subject with very recent unilateral nephrectomy.

연구배경: 일측 신절제술 후 이를 보상하기 위하여 남은 일측신장은 형태학적, 기능적인 변화를 나타낸다. 본 연구에서는 일측 신절제에 따른 신기능 변화에 따른 약물소실의 변화를 평가하기 위하여 일측 신절제술을 시행한 환자에서 netilmicin의 약동학적 변화를 수술 후 3개월까지 경시적으로 분석하였다. 방 법: 수술 후 netilmicin을 투여 받는 42명 (27명 : 일측 신절제술, 15명 : 대조군, 신절제술이 아닌 비뇨기과적 수술)의 환자를 대상으로, $2.5{\pm}0.3\;mg/kg$의 netilmicin을 일일 2회 반복투여 후 수술 1일 전, 술 후 1일, 3일, 7일 그리고 술 후 3개월에는 1회 투여 수 각각 2회의 채혈을 실시하였다. 이로부터 측정한 혈장 netilmicin 농도를 PCNONLIN을 이용하여 1-compartment 모델에 적용하여 약동학적 파라메터들을 산출하였다. 결 과: 일측 신절제술 후 혈장 크레아티닌치의 증가가 전 연구 기간에 걸쳐 나타났으며, 크레아티닌 청소율은 전 연구 기간 동안에 술전에 비하여 감소된 것으로 나타났다. 한편, 일측 신절제 후 산출된 netilmic의 최고농도는 술전에 비하여 유의한 변화가 없었으나, 술 후 7일 째의 netilmicin 최저 농도는 술전의 값$(0.41{\pm}0.11\;mg/L)$에 비하여 2배 정도 증가하였고 이는 술 후 3개월에는 술전의 수치로 회복되었다. Netilimicin의 혈장 청소율은 수술 후 점차로 감소하여 술 후 7일 째에 술전에 비하여 $27.4{\pm}5.8%$ 감소하여 가장 큰 변화를 보였다. Netilmicin의 반감기는 연장되었으며 신절제 후 7일에 술전에 비하여 $48.7{\pm}9.5%$ 연장되어 가장 큰 변화를 보였다. 변화한 혈장 청소율과 반감기는 술 후 3개월 째에는 술전의 수치로 회복되었다. 일측 신절제 후 감소한 netilmicin의 청소율의 퍼센트 변화량은 혈장 creatinine 값과 유의한 상관관계를 나타내었으며 (r= 0.05, p<0.01), 크레아티닌 청소율과도 유의한 상관관계를 보였다(r=0.47, p<0.01). 결 론: 이상의 결과들은 정상적인 기능을 하고 있는 일측 신장을 절제할 경우 변화된 신기능으로 인해 약물소실이 수개월간 영향을 받을 수 있으므로 일측 신절제술 직후 주로 신장을 통해 배설되는 약물 혹은 활성 대사 물에 대해서는 주의깊게 관찰해야하며, 약동학적 지식을 이용한 개별화된 적정요법을 적용하는 것이 필수적인 것으로 사료된다.