Pharmacokinetic Evaluation of Two Formulations Containing Silymarin : Legalon $140^{\circledR}$cap. and $Silymarin^{\circledR}$

Silymarin 함유제형, 레가론 캅셀 $140^{\circledR}$ 및 타 실리마린 제제의 약동학적 특성에 관한 비교 연구

Background : We evaluated the pharmacokinetic characteristics of a new silymarin containing formulation Legalon cap. $140^{\circledR}$ in healthy volunteers and compared the pharmacokinetic characteristics with those of $Silymarin^{\circledR}$. Methods : The trial was a single-blind, randomized, 2-way crossover Latin square design study in 18 healthy subjects. Subjects were separated into two groups, A and B. Subjects in group A were administered Legalon cap. $140^{\circledR}$ via oral route and 1 week later they were administered $Silymarin^{\circledR}$. Dosage was 120mg as silibinin $(two\;capsules\;of\;Legalon\;140^{\circledR}\;and\;four\;tablets\;of\;Silymarin^{\circledR})$. Subjects in group B were administered the drugs with opposite sequence in the same manner. Blood samples were collected till 24hours after the drug administration. Plasma concentrations of silibinin diastereomers were assayed by HPLC and total silibinin concentrations were obtained. Pharmacokinetic parameters were estimated by noncompartmental analysis. Results : Mean of AUC and Cmax of the Legalon cap. $140^{\circledR}$ were 2.5 and 2.9 times higher than those of $Silymarin^{\circledR}$ respectively$(AUC\;:\;4045{\pm}227\;vs\;1602{\pm}114\;ng{\cdot}hr/ml,\;Cmax\;:\;981{\pm}54.9\;vs\;339{\pm}31.5\;ng/ml,\;Legalon^{\circledR}vs\;Silymarin^{\circledR}mean{\pm}SEM)$. The difference of AUC and Cmax of those drugs were statistically significant (p<0.00l). Tmax, MRT and terminal half-life of those drugs were not statistically different $(Tmax:\;1.7{\pm}0.15\;vs\;2.2{\pm}0.26\;hr,\;MRT:5.38{\pm}0.29\;vs\;5.57{\pm}0.36\;hr,\;terminal\;half-life:4.33{\pm}0.28\;vs\;3.96{\pm}0.36\;hr,\;Legalon^{\circledR}vs\;Silymarin^{\circledR}mean{\pm}SEM)$. The confidence interval(95%) of the relative bioavailability $(Legalon\;140^{circledR}/Silymarin^{circledR})$ was $228{\sim}307%$ and that of individual ratio of Cmax was $2.67{\sim}3.85.$ Conclusion : Relative bioavailability of Legalon cap. $140^{circledR}$ was at least 2 times higher than that of $Silymarin^{circledR}$ without any significant adverse events. It is expected that twice daily regimen of Legalon cap. $140^{circledR}$ is equivalent to or better than thrice daily regimen of $Silymarin^{circledR}$ in terms of AUC or pharmacokinetics.

연구배경 : 건강한 자원자들에서 silymarin 제제인 레가론 캅셀 $140^{circledR}$의 약동학적 특성을 국내 타사의 기존 실리마린 제제와 비교 검토하고자 하였다. 방법 : 시험은 단측 눈가림법에 의한 무작위 배정으로 2 way crossover의 라틴 방격법에 따른 설계로 18명의 건강 남성 자원자를 대상으로 하였다. 18명을 9명씩 A, B두 군으로 나누어 A군은 레가론 캅셀 $140^{circledR}$을 투여하고 1주의 휴약기간을 거친 후 K사의 실리마린 제제를 동량 투여하였다. 용량은 silibinin으로서 120mg(레가론 캅셀 $140^{circledR}$은 2캅셀, K사의 실리마린 제제는 4정)이었다. B군은 반대의 순서로 투여하였다. 채혈은 투약 후 24시간까지 시행하였다. 농도는 두 이성질체를 HPLC방법으로 각각 축정하여 총 silibinin 농도를 산출하였다. 농도-시간 곡선은 noncompartmental analysis를 시행하여 분석하였다. 결과 : 레가론 캅셀 $140^{circledR}$의 평균 AUC는 2.5배, 평균 최고혈장농도(Cmax)는 2.9배 정도 K사의 실리마린 제제에 비하여 높았다(AUC : $4045{\pm}227$ 대 $1602{\pm}114\;ng{\cdot}hr/ml,\;Cmax\;:\;981{\pm}54.9$ 대 $339{\pm}31.5$, 평균${\pm}$표준오차). 시간-농도 곡선하면적(AUC), 최고혈장농도(Cmax) 모두 두 제제간에 통계적으로 유의한 차이를 보였다. (p<0.001). 최고혈장농도 도달시간(Tmax). MRT(mean residence time), 소실기 반감기(terminal half-life)는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. ($Tmax\;:\;1.7{\pm}0.15$ 대 $2.2{\pm}0.26$시간, $MRT\;:\;5.38{\pm}0.29$ 대 $5.57{\pm}0.36$시간, $terminal\;half-life\;:\;4.33{\pm}0.28$ 대 $3.96{\pm}0.36$시간, 평균${\pm}$표준오차) 각 개인에서 상대생체이용률(레가론 캅셀 $140^{\circledR}$/K사의 실리바린 제제)의 평균은 267%이었고, 95% 신뢰구간은 $228{\sim}307%$이었다. 최고혈장농도(Cmax)의 비(ratio, 레가론 캅셀 $140^{\circledR}$/K사의 실리마린 제제)는 평균 3.26배이었고, 95% 신뢰구간은 $2.67{\sim}3.85$이었다. 결론 : 레가론$^{\circledR}$은 K사의 실리마린 제제에 비하여 특별한 부작용의 증가 없이 2배 이상의 AUC와 Cmax를 가져 높은 생체이용률을 펄였다. 따라서, 반복투여시 1일 2회 요법으로도 기존 제형의 1일 3회 요법보다 약동학적으로 높은 시간-농도 곡선하 면적 (AUC)을 얻을 수 있으리라 기대된다.