이중 최고농도를 보이는 서방형 제제의 약동학/약력학적 분석 : Spline 함수에 의한 비모수적 약동학 분석법의 적용

Nonparametric PK/PD Analysis of Controlled-Release Formulations Showing Double Peak Concentrations : Application of the Spline Function

연구배경 : 본 연구는 반감기가 짧은 칼슘차단제인 diltiazem의 개발 중인 서방형 제제를 원형 약물로 하여 이중 peak농도를 보이는 약물의 약동학 분석에 spline 함수와 mixed effect model을 이용한 nonparametric 약동학/약력학 모델 분석법을 검토하였다. 방법 : 12명의 건강한 자원자를 대상으로 시험제제 90mg 및 180mg 캡슬을 각각 1주 간격으로 경구 투여 후 48시간까지 혈장 농도 및 심전도상의 변화를 관찰하였다. DiltiaBem의 혈장 농도는 HPLC(high performance liquid chromatography)로 측정하였으며, 심전도 lead II상의 PQ 및 QT 간격의 변화는 AD 변환기와 심전도 분석 프로그램을 이용하여 분석하였다. 약동학적 파라미터는 spline함수를 이용하여 산출하였으며 trapezoidal rule을 이용하여 계산된 파라미터와 비교하였다. 약력학적 파라미터는 nonparametric 방법으로 mixed-effect modeling을 하여 산출하였다. 결과 : 90mg 제형 투여 후 시간에 따른 혈장 농도는 투약 후 3시간 경의 단일 peak와 이후의 monophasic decay 양상을 보였으며, 180mg 제형에서는 각각 투약 직후 및 8시간 경에 이중 peak를 보였다. Spline함수를 이용하여 산출한 약동학적 파라미터는 trape-zoidal rule을 이용하여 계산한 파라미터와 비슷하였다. 혈중 농도와 PQ 간격의 약동학/약력학 modeling은 linear model을 이용하였는데 그 결과 180mg군에서 keo=4.47 hr-1, slope =$0.0792\;msec{\cdot}ml/ng,$ intercept=0.358msec이었다. 결론 : 본 연구에서 검토한 spline 함수에 의한 nonparametric 약동학 분석과 mixed effect modeling은 각종 서방형제제의 평가, patch 제형의 평가, 약동학적 변이가 큰 약물의 평가, 집단약동학적 평가 및 약물의 약동학/약력학 modeling에 응용이 가능한 연구방법론으로 다양한 약물의 약동학 및 약력학 분석에 이용될 수 있을 것으로 사료된다.

Background : We tried to develop a PK/PD analysis method using the spline function and mixed effect modeling, applicable to drug formulations showing atypical pharmacokinetic behavior such as CR formulations with double peak concentrations. Methods : For this purpose, investigational diltiazem CR formulations with different characteristics were administered to 12 healthy volunteers by a crossover design. Plasma concentrations and EKG changes were measured up to 48 hours after administration Diltiazem plasma concentrations were measured by HPLC. PQ and QT intervals on EKG lead II were analyzed by EKG analysis software. Pharmacokinetic parameters were calculated using the spline function and compared with those obtained by the trapezoidal rule ; pharmacodynamic parameters were estimated nonparametrically by mixed-effect modeling using a direct link model. Results : After administration of 90 mg formulations, the plasma concentration-time curve demonstrated a single peak at 3 hours after administration and a monophasic decay pattern thereafter; after 180 mg formulations two peaks, one immediately after administration and another at 8 hours after administration, were noted. Pharmacokinetic parameters obtained using the spline function were similar to those calculated using the trapezoidal rule. A linear pharmacodynamic model was used for mixed-effect modeling between plasma concentrations and PQ intervals in the 180 mg group ; the results were keo=$4.47\;hr^{-1}$, slope=$0.0792\;msec{\cdot}ml/ng$, and intercept=0.358 msec. Conclusion : The spline function and nonparametric modeling can be applied to PK/PD analyses for formulations such as controlled-release formulations, patch formulations, drugs with a great Pharmacokinetic variability, and population PK/PD modeling.