한국인에서의 무과립구증 발병율 조사연구 - 제4상 임상시험을 위한 기초자료조사 -

Nation-wide Incidence Survey of Aganulocytosis in Korea - A Basic Information for the Good Post-Marketing Surveillance Practice -

연구배경 : 시판후조사(Post-marketing Surgeilance, PMS)라고 불리우는 제 4상 임상시험연구는 신약개발의 마지막 단계로서 신약의 시판제조에 대한 승인을 받기 이전의 임상시험연구에서는 나타나지 않았거나 알 수 없었던 부작용을 밝히는 연구이다. PMS에서 다루게 되는 부작용은 일반적으로 그 빈도는 매우 적으나 중독도나 높으며 또는 특수 집단(예 : 임산부, 노년자, 소아 등등)에서 특히 문제가 될 수 있는 것들이다. 무과립구증은 약물사용에 의한 부작용의 하나로 발생할 수 있는 혈액 질환인데 그 발생빈도가 매우 희귀하여 PMS의 대상이 되는 대표적인 부작용의 하나이다. 특히 수년전부터 수종의 해열진통제 사용이 이 질환 발생과 유관하리라는 보고가 있어 국내에서도 저자등에 의하여 약물영향 평가조사 연구(1990년)를 수행하여 그 결과를 보고한 바 있다. 그러나 무과립구증의 발생이 어떤 특정 약물과 유관한지를 평가하기 위하여는 무과립구증 발생환자의 파악뿐만 아니라 기본적으로 갖추어져야 하는 자료가 있어야 하는데 이것의 하나가 바로 표준발생율이다. 본 연구는 앞으로 우리나라에서도 본격 적으로 운영 될 PMS를 위하여 그 기반이 되는 자료의 일부를 확보, 축적하는 일과 더불어 그 방법론을 제시하고자 하는데 그 목적이 있다. 연구방법 : 지난 $1986{\sim}87$년에 조사, 수행된 무과립구증 발생을 조사 연구를 확장하여 1988-89년까지를 포함함으로서 총 4년간 연인원 약 1768만명을 대상으로 하였다. 의료보험공단의 수진 내역 전산자료로부터 제 9차 국제상병분류(ICD)상 백혈병$(204{\sim}208)$, 재생불량성 빈혈(284), 무과립구증(288), 기타 혈액질환(289) 및 패혈증(038)으로 입원지료를 받았던 청구건을 모두 색출하여 잠정적 무과립구증환자로 분류하였으며 잠정적 무과립구증중에서 진정한 무과립구증을 찾아내기 위하여 진단 확인에 필요한 병록지 내용의 일부를 발췌하였고 혈액학 전문가인 공동연구자가 발췌된 병록요약지 하나하나 면밀하게 검토 분석하여 진단을 확정하고 그 발병일을 추정하였다. 최종학정된 무과립구증 환자례와 추정발병일을 근거로 하여 연구대상 기간인 $1986{\sim}89$의 4년동안의 년도별 및 4년간의 평균발생율을 통계학적으로 추정하고 95%의 신뢰구간도 산출하였으며 성별, 년령군별로 산출한 발생율을 1985년 전국 센서스인구에 적용하여 우리나라의 전체발생율(crude incidence rate)을 추정하였다. 연구성적 : $1986{\sim}'89$동안 우리나라에서의 무과립구증 발생율은 년평균 인구 100만명당 남자 1.78, 여자 3.61로 전체적으로는 2.7로 추정되었으며 여자에서의 발생율이 남자보다 전년령군 및 각 년도에서 언제나 $1.5{\sim}2.5$배정도 높았다. 년령군별 양상에서는 남녀 모두 40-50대 이후에서 그 발생율이 증가하여 남자에서는 60대, 여자에서는 40대에 가장 높은 발생율을 보이었다. 4년동안의 년도별 변동이나 추세에서는 1988년 여자에서의 발생이 통계적으로 유의하게 많았음을 보이었으나 전체적으로 일정한 변화를 나타내지 않는 안정적(stable) 발생양상이라고 할 수 있다. 결론 : 본 조사연구에서 얻은 우리나라 무과립구증 발생수준은 외국의 그것과 비교하여 볼때 비교적 낮은 편에 속하였으며 성별, 년령군별 발생양상은 외국의 그것과 마찬가지이다. 따라서 무과립구증 발생양상의 기준상황 자료(baseline data)로써 유용하리라고 판단 된다. 한편 본 조사연구에서 적용한 방법론은 앞으로 특정 질병, 특히 희귀한 중증질환의 전국적인 발생율을 타당하고 신뢰성있게 추정할 수 있는 적절한 방법의 하나라고 평가된다. 그리하여 본 연구에서 적용하였던 방법을 앞으로 우리 나라에서의 PMS수행과 운영에 있어 특정 부작용에 대한 모니터링 제도와 함께 근간이 되는 주요 부분으로 채택할 것을 제언한다.

Background : Agranulocytosis is a rare disease that can be caused by many environmental factors. including a variety of drugs. To evaluate the risk of this disease associated with drug use, there must be reasonably accurate estimates of the overall incidence as baseline data. This nation-wide incidence survey on agranulocytosis has been conducted as a part of the Good Post-Marketing Surveillance practice in Korea. Method : The study population was the beneficiaries of the Korea Medical Insurance Corporation during the period of $1986{\sim}1980$. The total number of observation were around 17.7 million person-years. Efforts were made to identify all cases of agranulorytosis that resulted in hospital admission. Potential cases were screened by sorting out all admitted cases diagnosed as leukemias, aplastic anemia. agranulosytosis, sepsis, and other hematologic diseases in the claims sent in by medical care institutes throughout the country. To ascertain the potential cases, medical records for each case were abstracted and reviewed by hematologists. finally. a total of 52(M ; 18, F ; 34) new cases of agranulocytosis during 4 years have been confirmed. Results : The average annual incidence rate of agranulocytosis in Korea during $1986{\sim}1989$ was estimated to be 1.8 per million in males and 3.6 in females. The incidence rate until the age of thirties in females is nearly constant at around 3.0 per million and it increases markedly after 40's. In males. however. until forties it shows $0.8{\sim}1.2$ and increases after 50's. where it reaches nearly same level as in females. Conclusion : The incidence patterns of agranulocytosis in Korea. in terms of age and sex, are nearly the same as the previous data reported in other countries, except slightly lower level of incidence.