의약품 시판후 소사의 연구방법 개발에 관한 연구 - Angiotensin 전환효소 억제제의 부작용을 중심으로 -

Postmarketing Surveillance for Cough Associated with Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors

연구배경 : Angiotensin전환효소 억제제인 Captopril과 Enalapril등이 단독요법으로도 강압 효과가 좋을 뿐아니라 부작용도 많지 않아 생활의 질을 개선시킬 수 있는 강압제로 보고되어 널리 사용하게 되었는데, 실제 임상에서 많은 환자에게 투여해본 결과 기침을 유발하는 사례가 자주 보고되었다. 이에 저자들은 Angiotensin 전환효소 억제제를 재료로하여 다기관 협동을 통한 시판후 조사방법론을 개발하고, 아울러 Angiotensin 전환효소 억제제 투여시 나타나는 기침의 발생을과 이와 관련된 요인을 밝히고자 시판후 조사를 시도하였다. 방법:1992년 2월부터 1992년 10월까지 11개 병원 가정의학과를 방문하여 Angiotensin전환효소 억제제를 투여한 고혈압 환자 348명을 연구대상으로 하였다. 이중 남자가 147명, 여자가 201명이었으며, 연령별로는 39세이하 38명, $40{\sim}54$세 156명, 55세 이상이 154명이었다. 최초 약물투여 후 2, 4, 8, 12주에 추적 관찰하였으며, 기침의 발생율은 PC-SAS 6.04를 이용하여 Kaplan-Meier방법과 Log-rank방법으로 분석하였다. 결과 : 병원별 총 추적기간은 777-3,367인일이었으며, 병원별 대상자 1인당 추적일수의 중앙값은 $25{\sim}79.5$일이었다. 병원별 추적 완료율도 $29.2{\sim}67.6%$로 다양하게 나타났다. 대상자중 남자에서의 기침발생율은 19.3%(95% 신뢰구간 $15.2{\sim}23.4%$)였고, 여자에서는 36.0%(95% 신뢰구간 $31.0{\sim}41.0%$)로 나타나서 여자에서 유의하게 기침발생율이 높았다. 연령, 흡연, 음주습관 및 약물의 용량과 기침발생율과는 관련성이 없었다. Captopril을 투여한 경우 기침발생율이(남자 8.7%, 여자 25.6%) Enalapril을 투여한 경우(남자 32.5%, 여자 48.1%)보다 유의하게 낮게 나타났다(P<0.01). 대상자중 남자에서의 기침발생에 의한 투약 중단율은 8.2%로 여자의 17.7%보다 낮게 나타났다(P<0.05). 기침이외의 부작용으로는 두통 6명(7.5%), 현기증 5명 (6.3%), 오심 2명 (2.5%), 피로감 2명 (2.5%), 피부발진 I명(1.3%), 설사 1명(1.3%) 등으로 나타났다. 그외 예상치 못했던 부작용으로는 소양증, 성욕감퇴, 심계항진, 안면홍조 등이 있었다. 결론 : Angiotensin전환효소 억제제 투여시 부작용으로서의 기침발생율은 남자 19.3%, 여자 36.0%로 나타났다. 의약품의 시판 후 부작용조사는 그 특성상 다기관 협동연구로서만이 가능하였으며, 따라서 사전의 면밀한 연구계획수립과 연구방법의 표준화가 필수적으로 요구되었다. 참여기관별로 연구성적의 유의한 차이가 나타났으며 이는 조사대상자의 특성이 다름으로 하여 기인된 현상으로 해석되었다.

Background : Angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitors are becoming increasingly used in the treatment of hypertension. Although they are generally well tolerated. they have been implicated in the occurrence of cough. To estimate the incidence and features of cough resulting from the use of ACE inhibitor a multicenter postmarketing surveillance study was carried out. Method : To ascertain cough associated with ACE inhibitors usage, we followed regularly the hypertensive patients with the use of ACE inhibitors at the interval of 2, 4, 8, 12 weeks. A total of 348 patients, 18.031 person-days, at 11 clinics were observed from february 1992 to October 1992. The incidence patterns of cough were analysed using Kaplan-Meier method. Results : Follow-up periods in 11 clinics ranged from 777 to 3,367 person days and median days per person ranged from 25 to 79.5. The proportion of uncensored cases at each clinic were found in various percentages from 29.2 to 67.6. The 12-weeks cumulative indicence of cough in $women(36.0%\;;\;95%CI\;31.0{\sim}41.0%)$ was higher than that in $men(19.3%CI\;15.2{\sim}23.4%)$. Dry cough was unrelated to age, smoking and alcohol habit, and dose of ACE inhibitor. The incidence of cough associated with the use of enalapril(men 32.5% . women 48.1%) was higher than that associated with the use of captopril(men 8.7% , women 25.6%). The incidence of withdrawal due to cough in women(17.7%) was higher than that in men(8.2%). Side effects other than cough included headache(7.5%), dizziness(6.3%), nausea(2.5%), fatigue(2.5%), rash(1.3%), diarrhea(1.3%), pruritus(1.3%), loss of libido(1.3%), palpitation(1.3%), and flushing(1.3%). Conclusion : Multicenter study is sine qua none for postmarketing surveillance, which needs in advance the concrete study protocol for the sake of valid evaluation of inter-center variation of study results. The 12-week cumulative incidence of coo임 as 19.3% in men and 36.0% in women.