Circadian rhythm is a global phenomenon, the control mechanisms of which are manifested at every level of biological organization, from genes and intracellular mechanisms to networks of cell populations, and to all central neuronal systems at the organismic level. In pharmacotherapy, the pharmacokinetic parameters such as drug absorption and distribution, drug metabolism, and renal elimination show diurnal variations. The symptoms and signs in diseases like asthma, myocardiac infarction, angina pectoris, hypertension and stroke also show diurnal fluctuations. These observations require drug treatment considering the circadian rhythm of body function and disease. Circadian time has to be taken into account as an important variable influencing a drug's pharmacokinetics and/or its effects or side effects in clinical practice.
Kim, Jeongah;Jang, Sangwon;Choe, Han Kyoung;Chung, Sooyoung;Son, Gi Hoon;Kim, Kyungjin
Molecules and Cells
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제40권7호
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pp.450-456
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2017
Mammalian physiology and behavior are regulated by an internal time-keeping system, referred to as circadian rhythm. The circadian timing system has a hierarchical organization composed of the master clock in the suprachiasmatic nucleus (SCN) and local clocks in extra-SCN brain regions and peripheral organs. The circadian clock molecular mechanism involves a network of transcription-translation feedback loops. In addition to the clinical association between circadian rhythm disruption and mood disorders, recent studies have suggested a molecular link between mood regulation and circadian rhythm. Specifically, genetic deletion of the circadian nuclear receptor Rev-$erb{\alpha}$ induces mania-like behavior caused by increased midbrain dopaminergic (DAergic) tone at dusk. The association between circadian rhythm and emotion-related behaviors can be applied to pathological conditions, including neurodegenerative diseases. In Parkinson's disease (PD), DAergic neurons in the substantia nigra pars compacta progressively degenerate leading to motor dysfunction. Patients with PD also exhibit non-motor symptoms, including sleep disorder and neuropsychiatric disorders. Thus, it is important to understand the mechanisms that link the molecular circadian clock and brain machinery in the regulation of emotional behaviors and related midbrain DAergic neuronal circuits in healthy and pathological states. This review summarizes the current literature regarding the association between circadian rhythm and mood regulation from a chronobiological perspective, and may provide insight into therapeutic approaches to target psychiatric symptoms in neurodegenerative diseases involving circadian rhythm dysfunction.
Circadian rhythms can be seen in a variety of physiological functions in insects. Light is a powerful zeitgeber not only synchronizing but also modulating the rhythm to adjust insect's temporal structure to seasonal changes in the environmental cycle. There are two general effects of the length of light phase within 24 hr light cycles on the circadian rhythms, i.e., the modulation of free-running period and the waveform. Since the photoperiodic modulation of the free-running period is induced even in the clock mutant flies, per$\^$s/, the free-running period is not fully determined genetically. In crickets, the ratio of activity (a) and rest phase (p) under the constant darkness (DD) is clearly dependent on the photoperiod under which they have been kept. When experienced the longer photoperiod it becomes smaller. The magnitude of change in a/p-ratio is dependent on the number of cycles they experienced. The neuronal activity of the optic lobe in DD shows the a/p-ratio changing with the preceding photoperiod. These data suggest that a single circadian pacemaker stores and maintains the photoperiodic information and that there is a system that accumulates the effects of single photoperiod to cause greater effects.
This study was carried out to investigate the spaciotemporal plasticity of intergeniculate leaflet in postnatal mongolian gerbil using genetically modified pseudorabies virus recombinant, which was a kind of excellent neurotracer with the ability to transpass the neuronal synaptic cleft. In addition, we tried to evaluate the special role of intergeniculate leaflet as a signal controler of circardian rhythm by expression of various nourotransmitters in suprachiasrnatic nucleus. The PRV-BaBlu, a genetically modified strain of PRV-Bartha with lac-Z gene, was injected into vitreous body of postnatal mongolian gerbil, and immunostained. The PRV-Bablu infected the neurons in intergeniculate leaflet of postnatal mongolian gerbil, and the degree of viral infection in postnatal period of experimental animals had tendency to increase with time consuming. This results showed that the mutant PRV-Bar-tha strain with lac-Z gene, PRV-BaBlu, was a very excellent neurotracer to localize the retinogeniculate tract with infection of neurons in intergeniculate leaflet specially.
경두개 직류전기자극(transcranial Direct Current Stimulation; tDCS)은 지각, 인지, 운동 등의 뇌기능 향상 및 발달 효과가 입증되며, 다양한 분야에서 활용 및 응용되는 비침습적 뇌자극술이다. tDCS 효과는 뇌의 해부학적 구조, 뇌의 노화 정도 등의 뇌신경활성화 특징에 따라 다르게 나타난다는 연구결과들이 보고되고 있다. 일주기 리듬(circadian rhythm)은 대략 하루 주기의 수면과 각성의 생리적 변화패턴을 의미하며 뇌신경활성화 상태는 일주기 리듬에 따라 다르게 나타난다. 일주기 유형(chronotype)은 하루 중에 발현되는 각성도의 크기에 따라 아침의 각성도가 큰 유형은 아침형으로 저녁의 각성도가 큰 유형은 저녁형으로 나누어진다. 본 연구는 일주기 리듬에 의해 변하는 뇌기능 특징이 tDCS 효과에 미치는 영향을 알아보고자 한다. 총 20명의 건강한 성인 대상으로 실험을 진행하였고, 참가자들은 일주기 유형을 분류하기 위해 아침형-저녁형 설문지에 의해 주간형(아침형, 중간형)과 야간형(저녁형)으로 분류했다. 본 실험은 Zoom 프로그램을 이용하여 참가자와 실험자가 온라인으로 만나서 실험을 진행했다. 실험이 확정된 참가자는 실험자로부터 뇌파 기기, 뇌파 데이터를 획득하는 앱이 있는 핸드폰, 핸드폰 거치대, 뇌자극 기기의 사용방법에 대한 설명을 듣고 기기를 테스트해보고 기기를 전달받았다. 기기사용의 어려움을 가진 2명의 참가자는 대면 실험을 진행하여, 실험자가 기기작동을 하여 실험에 참여했다. 일주기 리듬의 상태에 따른 뇌자극 효과를 알아보기 위해 1주일 간격으로 아침과 저녁에 실험했으며, tDCS 자극 전과 후의 신경활성화 반응의 차이를 뇌파를 이용하여 측정하였다. 뇌자극에 의한 뇌기능 변화를 확인하기 위해 자극 전의 뇌파와 자극 후 뇌파가 다른 패턴을 보이며 분류가 잘되는 지를 예측 정확도로 분석했으며, 뇌기능 특징 변화가 일주기 리듬과 일주기 유형에 따라 다르게 나타나는지 확인하기 위해 각 조건의 분류조건(아침/저녁, 주간형/야간형)에서 추출된 주요 EEG 특성을 비교했다. 54개의 뇌파 특성값을 추출하여 SVM(Support Vector Machine) 기계학습 알고리즘으로 분류 모델을 구축하였고, 구축된 모델을 Leave-One-Out 교차검증(Leave-One-Out Cross-Validation)을 사용하여 자극 전과 후의 뇌파 반응을 예측하는지 평가하였고, 분류예측모델의 주요 예측 인자를 확인하는 주요 특성 분석을 진행하였다. 아침과 저녁의 tDCS에 따른 뇌파 특징을 분류하는 예측 정확도는 모두 98%로 나타났으며, 주간형의 아침 자극 조건과 저녁 자극 조건의 예측 정확도는 92%와 96%이며, 야간형의 아침자극 조건과 저녁 자극 조건의 예측 정확도는 모두 94%로 나타났다. 아침 자극 전과 후의 뇌파를 분류하는 상위 3개의 주요 EEG 특성결과는 주간형과 야간형에 따라 다르게 나타났다. 주간형은 좌측 측두 두정엽과 전전두엽의 뇌파 특성값이 나타났으며, 야간형은 측두 두정엽의 뇌파 특성값들만 나타났다. 저녁 자극전과 후의 뇌파를 분류하는 상위 3개의 주요 EEG 특성 결과 또한 주간형과 야간형에 따라 다르게 나타났다. 주간형은 우측 측두 두정엽과 좌측 전두엽의 뇌파 특성값이 나타났으며, 야간형은 측두 두정엽과 전두엽의 뇌파 특성값이 나타났다. 이와 같은 연구결과는 일주기 리듬과 유형에 따라 아침과 저녁의 뇌기능 특징이 다르게 나타나서 뇌자극 효과가 다르게 나타날 수 있음을 확인한 결과이다. 본 연구의 결과는 효과적인 뇌자극을 위해 개인의 뇌신경 활성화 상태 및 특징에 따라서 뇌자극 프로토콜을 조정할 필요성을 제시한다는 데에 의의를 찾을 수 있다.
학습행동에서의 뇌파 측정은 실시간으로 두뇌 기능 상태를 연구하는데 유용한 연구 방법이며, 대뇌의 부위 중 전전두엽은 새로움에 대한 지향반응과 사고 활동에 중요한 역할을 한다. 본 연구에서는 중학교 2학년 학생 20명에게 새로운 시청각 학습자료를 제시하고 4회의 반복학습이 이루어지는 과정에서 전전두부$(Fp_{1},\;Fp_{2})$의 뇌파를 측정하고 고속푸리에 변환(FFT)을 하여 정량적으로 분석하였다. 그 결과는 다음과 같다. 1) 새로운 내용의 첫번째 시청각 학습으로 기준상태에서보다 뇌신경의 속파 리듬인 $\beta_{2}$파(20-30Hz)와 $\beta_{1}$파(13-20Hz)의 활성은 증가하였으며, 서파 리듬인 $\theta$파(4-7Hz)와 $\alpha$ 파(8-13Hz)의 활성은 감소하였다. 2) $\beta_{2}$파와 $\beta_{1}$파의 활성은 1회의 반복학습 이후에 점차로 감소하였으며, $\beta_{2}$파가 $\beta_{1}$파보다 반복학습에 따른 활성도의 변화가 크게 이루어졌다. 3) 반복적인 시청각 학습이 이루어짐에 따라 $\alpha$ 파의 활성도는 기준상태에서보다 낮은 상태에서 완만하게 감소하였으며 $\theta$파의 활성은 2회의 반복학습 후에 감소하였다. 4) $\beta$와 $\theta$파의 활성이 함께 높은 2차 시청각 학습(1회 반복학습)에서 높은 학업 성취도의 향상을 보였다. 5) 처음 시청각 학습이 이루어질 때에는 전전두엽의 우뇌$(Fp_{2})$가 좌뇌$(Fp_{1})$보다 우세한 기능을 보였지만 반복적인 시청각 학습에서는 좌 우 뇌의 우세성이 구별되지 않았다. 따라서 교과학습과 관련된 인간의 정신행동에 있어서 뇌신경 반응의 습관화 현상이 나타나며, 학습 경험에 의해 두뇌 반구의 우세성이 변화할 수도 있음을 제시한다. 또한 시청각 학습에 있어서 두뇌 기능의 효율적 활용을 통한 학업 성취도 향상을 위해서는 l회의 반복 학습이 적합하다고 할 수 있다.
Objective : Patients with mild ischemic stroke experience various sequela and residual symptoms, such as anxious behavior and deficits in movement. Few approaches have been proved to be effective and safe therapeutic approaches for patients with mild ischemic stroke by acute stroke. Sildenafil (SIL), a phosphodiesterase-5 inhibitor (PDE5i), is a known remedy for neurodegenerative disorders and vascular dementia through its angiogenesis and neurogenesis effects. In this study, we investigated the efficacy of PDE5i in the emotional and behavioral abnormalities in rats with mild ischemic stroke. Methods : We divided the rats into four groups as follows (n=20, respectively) : group 1, naïve; group 2, middle cerebral artery occlusion (MCAo30); group 3, MCAo30+SIL-pre; and group 4, MCAo30+SIL-post. In the case of drug administration groups, single dose of PDE5i (sildenafil citrate, 20 mg/kg) was given at 30-minute before and after reperfusion of MCAo in rats. After surgery, we investigated and confirmed the therapeutic effect of sildenafil on histology, immunofluorescence, behavioral assays and neural oscillations. Results : Sildenafil alleviated a neuronal loss and reduced the infarction volume. And results of behavior task and immunofluorescence shown possibility that anti-inflammation process and improve motor deficits sildenafil treatment after mild ischemic stroke. Furthermore, sildenafil treatment attenuated the alteration of theta-frequency rhythm in the CA1 region of the hippocampus, a known neural oscillatory marker for anxiety disorder in rodents, induced by mild ischemic stroke. Conclusion : PDE5i as effective therapeutic agents for anxiety and movement disorders and provide robust preclinical evidence to support the development and use of PDE5i for the treatment of mild ischemic stroke residual disorders.
난황형성과정(Vitellogenesis)은 발달하는 난모세포에 난황이 축적되는 과정으로, 이 과정의 개시는 알형성과정(oogenesis)을 제어하는 주요 메커니즘이다. 곤충생리학 모델인 노랑초파리(Drosophila melanogaster)에서 난황형성과정은 성충으로 우화한 직후 시작하여 성적 성숙이 일어나는 2-3일간 지속된다. 성숙한 난모세포가 충분히 만들어지고 성적 성숙이 종료되면, 짝짓기 후 알형성과정이 다시 시작될 때까지 난황형성과정은 멈춘다. 수컷 초파리의 정액 단백질인 성 펩타이드(Sex peptide, SP)는 짝짓기의 신호로서 알라타체(corpora allata)를 자극해 유약호르몬(Juvenile hormone, JH) 생합성 및 분비를 유도하며, 혈림프(hemolymph) JH 농도의 증가는 난황형성과정을 자극한다. 최근 연구 결과에 따르면, SP수용체 뉴런은 자궁 내막의 수상돌기를 통해 교미 중 정액과 함께 자궁으로 전달된 SP를 감지함으로써, 축삭돌기를 통해 중추신경계인 복부 신경절에 짝짓기 신호를 보내는데, 이러한 중추신경계 SP 신호가 JH 생합성 및 분비, 그리고 난황형성과정을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 짝짓기 후 암컷에서의 난황형성과정은 일주기 리듬을 보이는데, 노랑초파리의 일주기 리듬은 중추 신경계 뉴런들에 의해 제어된다. 본 종설은 성적 성숙, 짝짓기 신호, 그리고 일주기 리듬에 따라 난황형성과정을 제어하는 신경 메커니즘에 관한 최근 연구 성과를 다룬다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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