• Molecules and Cells
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• 제41권8호
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• pp.742-752
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• 2018

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease characterized by progressive degeneration of dopaminergic (DAergic) neurons, particularly in the substantia nigra (SN). Although circadian dysfunction has been suggested as one of the pathophysiological risk factors for PD, the exact molecular link between the circadian clock and PD remains largely unclear. We have recently demonstrated that $REV-ERB{\alpha}$, a circadian nuclear receptor, serves as a key molecular link between the circadian and DAergic systems. It competitively cooperates with NURR1, another nuclear receptor required for the optimal development and function of DA neurons, to control DAergic gene transcription. Considering our previous findings, we hypothesize that $REV-ERB{\alpha}$ may have a role in the onset and/or progression of PD. In the present study, we therefore aimed to elucidate whether genetic abrogation of $REV-ERB{\alpha}$ affects PD-related phenotypes in a mouse model of PD produced by a unilateral injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) into the dorsal striatum. $REV-ERB{\alpha}$ deficiency significantly exacerbated 6-OHDA-induced motor deficits as well as DAergic neuronal loss in the vertebral midbrain including the SN and the ventral tegmental area. The exacerbated DAergic degeneration likely involves neuroinflammation-mediated neurotoxicity. The $REV-erb{\alpha}$ knockout mice showed prolonged microglial activation in the SN along with the over-production of interleukin $1{\beta}$, a pro-inflammatory cytokine, in response to 6-OHDA. In conclusion, the present study demonstrates for the first time that genetic abrogation of $REV-ERB{\alpha}$ can increase vulnerability of DAergic neurons to neurotoxic insults, such as 6-OHDA, thereby implying that its normal function may be beneficial for maintaining DAergic neuron populations during PD progression.

• KSBB Journal
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• 제20권5호
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• pp.363-370
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• 2005

중추신경계의 신경간세포가 파킨슨병과 뇌졸중과 같은 퇴행성 뇌 질환의 치료뿐만이 아니라 신경세포 발생과정에서의 중요성 때문에 최근에 커다란 관심의 대상이 되고 있다. 중추신경계의 발생과정 동안에, 중뇌의 도파민 신경세포의 형성은 두 가지의 분자생물학적인 기작에 의해서 결정된다. 첫째로, FGF-8, sonic hedgehog 그리고 전사조절인자 인 Nurr1이 도파민 신경세포의 형질을 결정짓는다. 또 다른 기작으로는, 전사조절인자 인 $Lm{\times}lb$와 $Pt{\times}3$가 중요하게 관련되어있다. 특히 Nurr1이 결핍된 생쥐에서, 타이로신수산화효소 (Tyrosine bydroxylase, TH) 면역양성 세포들이 중뇌흑색질에서 발견되지 않으므로 Nurr1이 도파민 신경세포의 발생에 필수적임을 알 수 있다. 본 연구에서는 도파민 신경세포의 형질을 유도하는데 있어서 Nurr1이 매개하는 기작을 연구하기 위해서 레트로 바이러스를 이용하여 Nurr1을 도입한 무한증식 신경간세포를 사용하였다. Nurr1 유전자의 과발현 만으로는 신경간세포에서 도파민 신경세포의 형질을 유도하지는 못하지만, 레티노이드 (retinoid, RA)와 폴스콜린 (forskolin, FK)을 처리하여 TH와 방향성 L-아미노산 탈카르복시화효소 (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC) mRNA의 발현을 유도하였다. 또한, Nurr1 과발현 신경간세포를 사람 별아교세포와 공동배양 하여 TH 발현량을 많이 증가시켰다. 이러한 공동배양실험에서, RA와 FK를 처리하면 TH의 발현수준이 더욱 더 증가함을 발견하였다. 이러한 결과들은 Nurr1 유전자를 도입한 사람 신경간세포가 파킨슨병 환자들에게 세포이식을 통한 유전자 치료의 유용성을 시사하고 있다.