Dong Hyun Jo;Su Hyun Lee;Minsol Jeon;Chang Sik Cho;Da-Eun Kim;Hyunkyung Kim;Jeong Hun Kim
Molecules and Cells
/
v.46
no.11
/
pp.675-687
/
2023
Accumulation of pathogenic amyloid-β disrupts the tight junction of retinal pigment epithelium (RPE), one of its senescence-like structural alterations. In the clearance of amyloid-β, the autophagy-lysosome pathway plays the crucial role. In this context, mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibits the process of autophagy and lysosomal degradation, acting as a potential therapeutic target for age-associated disorders. However, efficacy of targeting mTOR to treat age-related macular degeneration remains largely elusive. Here, we validated the therapeutic efficacy of the mTOR inhibitors, Torin and PP242, in clearing amyloid-β by inducing the autophagy-lysosome pathway in a mouse model with pathogenic amyloid-β with tight junction disruption of RPE, which is evident in dry age-related macular degeneration. High concentration of amyloid-β oligomers induced autophagy-lysosome pathway impairment accompanied by the accumulation of p62 and decreased lysosomal activity in RPE cells. However, Torin and PP242 treatment restored the lysosomal activity via activation of LAMP2 and facilitated the clearance of amyloid-β in vitro and in vivo. Furthermore, clearance of amyloid-β by Torin and PP242 ameliorated the tight junction disruption of RPE in vivo. Overall, our findings suggest mTOR inhibition as a new therapeutic strategy for the restoration of tight junctions in age-related macular degeneration.
This study was investigated under the postulation that activation of intracellular calcium- calmodulin complex during ischemia-reperfusion leads to myocardial injury. The protective effects of calcium channel blocker, diltiazem and calmodulin inhibitors, trifluoperazine, flunarizine and calmidazolium from ischemic injury in rat hearts were observed by using Langendorff apparatus when the antagonists were infused for 3 min in the beginning of ischemia. Thereby, an increase in resting tension developed during 30-min ischemia was analyzed with regard to [1] the degree of cardiac functional recovery following 60-min reperfusion, [2] changes in biochemical variables evoked during 30-min ischemia. The results obtained were as follows: l. In the ischemic group, the resting tension was increased by 4.1*0.2 g at 30-min ischemia. However, the increase in resting tension was markedly reduced not only by pretreatment with diltiazem [3.3 p M] but also with calmodulin inhibitors, trifluoperazine [3.3 p M], flunarizine [0.5 p M] and calmidazolium [0.5 p M], respectively. 2. Recovery of myocardial contractility, +dF /dt and coronary flow were much reduced when evoked by reperfusion in the ischemic group. These variables were significantly improved either by pretreatment with diltiazem or with calmodulin inhibitors. 3. The resting tension increment evoked during ischemia was significantly inversely correlated with the degree of cardiac function recovered during reperfusion. 4. Following 30-min ischemia, the production of malondialdehyde and release of lysosomal enzyme were much increased in association with a decrease in creatine kinase activity. 5. The increases in malondialdehyde production and release of free lysosomal enzyme were suppressed by pretreatment with calmodulin inhibitors as well as diltiazem. Likewise, the decrease of creatine kinase activities was prevented by these calcium antagonists. With these results, it is indicated that a increase in resting tension observed during ischemia has an inverse relationship to the cardiac function recovered following reperfusion, and further, the later may be significantly dependent on the degree of biochemical alterations occurred during ischemia such as decrease in creatine kinase activity, increased production of malondialdehyde and increased release of free lysosomal enzyme. Thus it is concluded that calmodulin plays a pivotal role in the process of ischemic injury.
Endothelial cells (EC) are the anatomical boundaries between the intravascular and extravascular space. Damage to ECs is catastrophic and induces endothelial cell dysfunction. The pathogenesis is multifactorial and involves dysregulation in the signaling pathways, membrane lipids ratio disturbance, cell-cell adhesion disturbance, unfolded protein response, lysosomal and mitochondrial stress, autophagy dysregulation, and oxidative stress. Autophagy is a lysosomal-dependent turnover of intracellular components. Autophagy was recognized early in the pathogenesis of endothelial dysfunction. Autophagy is a remarkable patho (physiological) process in the cell homeostasis regulation including EC. Regulation of autophagy rate is disease-dependent and impaired with aging. Up-regulation of autophagy induces endothelial cell regeneration/differentiation and improves the function of impaired ones. The paper scrutinizes the molecular mechanisms and triggers of EC dysregulation and current perspectives for future therapeutic strategies by autophagy targeting.
Protein kinase CKII (CKII) is a protein Ser/Thr kinase that is ubiquitously distributed in eukaryotic cells. Although it has been suggested that CKII plays an critical role in cell growth and proliferation, its functional significance and regulation in the cells remain poorly understood. To investigate the exact biological function of CKII, we have identified proteins that interact with the subunits of CKII using the twohybrid system. In this report, we have identified cathepsin L, a lysosomal protease, as a cellular protein capable of interacting with the ${\beta}$ subunit of CKII. Cathepsin L does not interact with the ${\alpha}$ subunit of CKII, supporting the idea that the ${\beta}$ subunit can mediate the interaction of CKII with target proteins. We have found that cathepsin L has several putative CKII phosphorylation sites including Thr-84, Ser-160, Ser-270, Thr-288, and Ser-301. These data suggest that CKII is a possible protein kinase for cathepsin L phosphorylation.
In addition to selecting proteins for degradation by the 26S proteasome, ubiqitination appears to serve other regulatory functions, including for endosomal/lysosomal targeting, protein translocation, and enzyme modification. Currently, little is known how multiubiquitin chains are recognized by these cellular mechanisms. Within the 26S proteasome, one subunit (Mcb1/S5a) has been identified that has affinity for multiubiquitin chains and may function as a ubiquitin receptor. We recently found that a non-proteasomal protein p62 also preferentially binds multiubiquitin chains and forms a novel cytoplasmic structure "sequestosome" which serves as a storage place for ubiquitinated proteins. In the present manuscript, the role and regulation of p62 in relation to the sequestosomal function will be reviewed.
Objectives : The aim of this study was to investigate whether the effects of extract from Saengkankunbi-tang and its composition that Artimisiae capillaris Herba, Crataegi Fructus, Alismatis Rhizoma, Hoelen and Raphani Semen could protect HepG2 cells from palmitic acid-induced lipotoxicity through lysosomal and mitochondrial pathways in an in vitro model. Methods : To examine the effects of the extracts from Saengkankunbi-tang and its composition that Artimisiae capillaris Herba, Crataegi Fructus, Alismatis Rhizoma, Hoelen and Raphani Semen on palmitic acid-induced lipotoxicity in HepG2 cells, we measured the contents of cell viability, cytotoxicity. Then to investigate the effects of the extract from Saengkankunbi-tang, Artimisiae capillaris Herba and Raphani Semen, we measured that triglyceride, reactive oxygen species, ATP levels, glutathione levels, cytochrome c and cathepsin B. Results : The extracts from Saengkankunbi-tang and its composition had a cell-protective function. The extracts from Saengkankunbi-tang, Artimisiae capillaris Herba and Raphani Semen controlled triglyceride over-accumulation in cells and reduced overproduction of reactive oxygen species. The extracts from Saengkankunbi-tang and Raphani Semen increased ATP and glutathione levels which had been decreased by lipotoxicity. The extracts from Saengkankunbi-tang, Artimisiae capillaris Herba and Raphani Semen reduced leakage of cytochrome c and the extracts from Saengkankunbi-tang and Raphani Semen reduced leakage of cathepsin B in lipotoxicity. Conclusions : These results show that the extracts from Saengkankunbi-tang and its composition that Artimisiae capillaris Herba and Raphani Semen have cell protective effects on palmitic acid-induced lipotoxicity through lysosomal and mitochondrial pathways.
Ultastructural studies of oocyte degeneration and follicle cells in female Spisula sachalinensis are described for clams collected from Jumunjin, Gangwondo, Korea. The follicle cells playan integral role in vitellogenesis and oocyte degeneration by assimilating products originating from the degenerated oocytes (thus allowed the transfer of yolk precursors needed for vitellogenesis). The functions of the follicle cells include phagocytosis and intracellular digestion of products originating from oocyte degeneration. During the period of oocyte degeneration, follicle cells of this species probably have lysosomal systems for the breakdown and reabsorption of various phagosomes(phagolysosomes) in the cytoplasm for nutrient storage; this process has been observed in other bivalves.
Autophagy is an evolutionally conserved cytoplasmic degradation system in which varieties of materials are sequestered by a double membrane structure, autophagosome, and delivered to the lysosomes for the degradation. Due to the wide varieties of targets, autophagic activity is essential for cellular homeostasis. Recent genetic evidence indicates that autophagy has a crucial role in the regulation of animal lifespan. Basal level of autophagic activity is elevated in many longevity paradigms and the activity is required for lifespan extension. In most cases, genes involved in autophagy and lysosomal function are induced by several transcription factors including HLH-30/TFEB, PHA-4/FOXA and MML-1/Mondo in long-lived animals. Pharmacological treatments have been shown to extend lifespan through activation of autophagy, indicating autophagy could be a potential and promising target to modulate animal lifespan. Here we summarize recent progress regarding the role of autophagy in lifespan regulation.
Journal of The Korean Society of Inherited Metabolic disease
/
v.14
no.1
/
pp.42-47
/
2014
Gaucher disease is a multisystemic disorder arising from a deficient activity of the lysosomal enzyme glucocerebrosidase, which leads to accumulation of glycosylceraide and other glycolipids in the regiculoendothelial system. The characteristics of Gaucher disease are anemia, thrombocytopenia, hepatosplenomegaly, and skeletal disease. Enzyme replacement therapy (ERT) has been proven to prevent progressive manifestations of Gaucher disease and effective in improving anemia, thrombocytopenia, bone markers and biomarkers. However, some patient needs still remain unmet because of the inaccessibility of certain sites including brain, bone and various organs. ERT could not Improve the irreversible lesion such as liver fibrosis, hepatopulmonary syndrome, and necrosis or infarction of bone and other organs. Adult patients with Gaucher disease should be screened for longterm complication such as bone disease, pulmonary hypertension, gallstone, and cancer, especially in patients with splenectomy. Parkinsonism and polyneuropathy was also reported among patients with type 1 Gaucher disease, but ERT does not improve neurological function. We need to review the benefits and unmet needs of ERT in Gaucher disease.
Hur, Eun-Mi;Jang, Eun-Hae;Jeong, Ga Ram;Lee, Byoung Dae
BMB Reports
/
v.52
no.9
/
pp.533-539
/
2019
Recent evidence from genetics, animal model systems and biochemical studies suggests that defects in membrane trafficking play an important part in the pathophysiology of Parkinson's disease (PD). Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) constitute the most frequent genetic cause of both familial and sporadic PD, and LRRK2 has been suggested as a druggable target for PD. Although the precise physiological function of LRRK2 remains largely unknown, mounting evidence suggests that LRRK2 controls membrane trafficking by interacting with key regulators of the endosomal-lysosomal pathway and synaptic recycling. In this review, we discuss the genetic, biochemical and functional links between LRRK2 and membrane trafficking. Understanding the mechanism by which LRRK2 influences such processes may contribute to the development of disease-modifying therapies for PD.
본 웹사이트에 게시된 이메일 주소가 전자우편 수집 프로그램이나
그 밖의 기술적 장치를 이용하여 무단으로 수집되는 것을 거부하며,
이를 위반시 정보통신망법에 의해 형사 처벌됨을 유념하시기 바랍니다.
[게시일 2004년 10월 1일]
이용약관
제 1 장 총칙
제 1 조 (목적)
이 이용약관은 KoreaScience 홈페이지(이하 “당 사이트”)에서 제공하는 인터넷 서비스(이하 '서비스')의 가입조건 및 이용에 관한 제반 사항과 기타 필요한 사항을 구체적으로 규정함을 목적으로 합니다.
제 2 조 (용어의 정의)
① "이용자"라 함은 당 사이트에 접속하여 이 약관에 따라 당 사이트가 제공하는 서비스를 받는 회원 및 비회원을
말합니다.
② "회원"이라 함은 서비스를 이용하기 위하여 당 사이트에 개인정보를 제공하여 아이디(ID)와 비밀번호를 부여
받은 자를 말합니다.
③ "회원 아이디(ID)"라 함은 회원의 식별 및 서비스 이용을 위하여 자신이 선정한 문자 및 숫자의 조합을
말합니다.
④ "비밀번호(패스워드)"라 함은 회원이 자신의 비밀보호를 위하여 선정한 문자 및 숫자의 조합을 말합니다.
제 3 조 (이용약관의 효력 및 변경)
① 이 약관은 당 사이트에 게시하거나 기타의 방법으로 회원에게 공지함으로써 효력이 발생합니다.
② 당 사이트는 이 약관을 개정할 경우에 적용일자 및 개정사유를 명시하여 현행 약관과 함께 당 사이트의
초기화면에 그 적용일자 7일 이전부터 적용일자 전일까지 공지합니다. 다만, 회원에게 불리하게 약관내용을
변경하는 경우에는 최소한 30일 이상의 사전 유예기간을 두고 공지합니다. 이 경우 당 사이트는 개정 전
내용과 개정 후 내용을 명확하게 비교하여 이용자가 알기 쉽도록 표시합니다.
제 4 조(약관 외 준칙)
① 이 약관은 당 사이트가 제공하는 서비스에 관한 이용안내와 함께 적용됩니다.
② 이 약관에 명시되지 아니한 사항은 관계법령의 규정이 적용됩니다.
제 2 장 이용계약의 체결
제 5 조 (이용계약의 성립 등)
① 이용계약은 이용고객이 당 사이트가 정한 약관에 「동의합니다」를 선택하고, 당 사이트가 정한
온라인신청양식을 작성하여 서비스 이용을 신청한 후, 당 사이트가 이를 승낙함으로써 성립합니다.
② 제1항의 승낙은 당 사이트가 제공하는 과학기술정보검색, 맞춤정보, 서지정보 등 다른 서비스의 이용승낙을
포함합니다.
제 6 조 (회원가입)
서비스를 이용하고자 하는 고객은 당 사이트에서 정한 회원가입양식에 개인정보를 기재하여 가입을 하여야 합니다.
제 7 조 (개인정보의 보호 및 사용)
당 사이트는 관계법령이 정하는 바에 따라 회원 등록정보를 포함한 회원의 개인정보를 보호하기 위해 노력합니다. 회원 개인정보의 보호 및 사용에 대해서는 관련법령 및 당 사이트의 개인정보 보호정책이 적용됩니다.
제 8 조 (이용 신청의 승낙과 제한)
① 당 사이트는 제6조의 규정에 의한 이용신청고객에 대하여 서비스 이용을 승낙합니다.
② 당 사이트는 아래사항에 해당하는 경우에 대해서 승낙하지 아니 합니다.
- 이용계약 신청서의 내용을 허위로 기재한 경우
- 기타 규정한 제반사항을 위반하며 신청하는 경우
제 9 조 (회원 ID 부여 및 변경 등)
① 당 사이트는 이용고객에 대하여 약관에 정하는 바에 따라 자신이 선정한 회원 ID를 부여합니다.
② 회원 ID는 원칙적으로 변경이 불가하며 부득이한 사유로 인하여 변경 하고자 하는 경우에는 해당 ID를
해지하고 재가입해야 합니다.
③ 기타 회원 개인정보 관리 및 변경 등에 관한 사항은 서비스별 안내에 정하는 바에 의합니다.
제 3 장 계약 당사자의 의무
제 10 조 (KISTI의 의무)
① 당 사이트는 이용고객이 희망한 서비스 제공 개시일에 특별한 사정이 없는 한 서비스를 이용할 수 있도록
하여야 합니다.
② 당 사이트는 개인정보 보호를 위해 보안시스템을 구축하며 개인정보 보호정책을 공시하고 준수합니다.
③ 당 사이트는 회원으로부터 제기되는 의견이나 불만이 정당하다고 객관적으로 인정될 경우에는 적절한 절차를
거쳐 즉시 처리하여야 합니다. 다만, 즉시 처리가 곤란한 경우는 회원에게 그 사유와 처리일정을 통보하여야
합니다.
제 11 조 (회원의 의무)
① 이용자는 회원가입 신청 또는 회원정보 변경 시 실명으로 모든 사항을 사실에 근거하여 작성하여야 하며,
허위 또는 타인의 정보를 등록할 경우 일체의 권리를 주장할 수 없습니다.
② 당 사이트가 관계법령 및 개인정보 보호정책에 의거하여 그 책임을 지는 경우를 제외하고 회원에게 부여된
ID의 비밀번호 관리소홀, 부정사용에 의하여 발생하는 모든 결과에 대한 책임은 회원에게 있습니다.
③ 회원은 당 사이트 및 제 3자의 지적 재산권을 침해해서는 안 됩니다.
제 4 장 서비스의 이용
제 12 조 (서비스 이용 시간)
① 서비스 이용은 당 사이트의 업무상 또는 기술상 특별한 지장이 없는 한 연중무휴, 1일 24시간 운영을
원칙으로 합니다. 단, 당 사이트는 시스템 정기점검, 증설 및 교체를 위해 당 사이트가 정한 날이나 시간에
서비스를 일시 중단할 수 있으며, 예정되어 있는 작업으로 인한 서비스 일시중단은 당 사이트 홈페이지를
통해 사전에 공지합니다.
② 당 사이트는 서비스를 특정범위로 분할하여 각 범위별로 이용가능시간을 별도로 지정할 수 있습니다. 다만
이 경우 그 내용을 공지합니다.
제 13 조 (홈페이지 저작권)
① NDSL에서 제공하는 모든 저작물의 저작권은 원저작자에게 있으며, KISTI는 복제/배포/전송권을 확보하고
있습니다.
② NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 상업적 및 기타 영리목적으로 복제/배포/전송할 경우 사전에 KISTI의 허락을
받아야 합니다.
③ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 보도, 비평, 교육, 연구 등을 위하여 정당한 범위 안에서 공정한 관행에
합치되게 인용할 수 있습니다.
④ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 무단 복제, 전송, 배포 기타 저작권법에 위반되는 방법으로 이용할 경우
저작권법 제136조에 따라 5년 이하의 징역 또는 5천만 원 이하의 벌금에 처해질 수 있습니다.
제 14 조 (유료서비스)
① 당 사이트 및 협력기관이 정한 유료서비스(원문복사 등)는 별도로 정해진 바에 따르며, 변경사항은 시행 전에
당 사이트 홈페이지를 통하여 회원에게 공지합니다.
② 유료서비스를 이용하려는 회원은 정해진 요금체계에 따라 요금을 납부해야 합니다.
제 5 장 계약 해지 및 이용 제한
제 15 조 (계약 해지)
회원이 이용계약을 해지하고자 하는 때에는 [가입해지] 메뉴를 이용해 직접 해지해야 합니다.
제 16 조 (서비스 이용제한)
① 당 사이트는 회원이 서비스 이용내용에 있어서 본 약관 제 11조 내용을 위반하거나, 다음 각 호에 해당하는
경우 서비스 이용을 제한할 수 있습니다.
- 2년 이상 서비스를 이용한 적이 없는 경우
- 기타 정상적인 서비스 운영에 방해가 될 경우
② 상기 이용제한 규정에 따라 서비스를 이용하는 회원에게 서비스 이용에 대하여 별도 공지 없이 서비스 이용의
일시정지, 이용계약 해지 할 수 있습니다.
제 17 조 (전자우편주소 수집 금지)
회원은 전자우편주소 추출기 등을 이용하여 전자우편주소를 수집 또는 제3자에게 제공할 수 없습니다.
제 6 장 손해배상 및 기타사항
제 18 조 (손해배상)
당 사이트는 무료로 제공되는 서비스와 관련하여 회원에게 어떠한 손해가 발생하더라도 당 사이트가 고의 또는 과실로 인한 손해발생을 제외하고는 이에 대하여 책임을 부담하지 아니합니다.
제 19 조 (관할 법원)
서비스 이용으로 발생한 분쟁에 대해 소송이 제기되는 경우 민사 소송법상의 관할 법원에 제기합니다.
[부 칙]
1. (시행일) 이 약관은 2016년 9월 5일부터 적용되며, 종전 약관은 본 약관으로 대체되며, 개정된 약관의 적용일 이전 가입자도 개정된 약관의 적용을 받습니다.