• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제50권6호
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• pp.676-685
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• 2001

연구배경 : 종양 내 혈관신생은 고형성 종양의 성장이나 전이에 매우 중요한 인자로 종양의 부피가 $1-2mm^3$ 이상이 되면 종양세포나 침윤된 대식세포 혹은 비만세포에서 여러 혈관형성인자를 생성하여 종양 내 미세혈관을 증식시키는데, 이 중 VEGF는 미세혈관에서 혈장단백의 투과를 증가시키고 혈관내피세포를 증식시킨다. VEGF는 여러 고형암에서 발현되며, 위암 및 유방암에서 VEGF 발현은 생존율 및 원격전이와 밀접한 연관성을 보이며 독립적인 예후인자 및 재발을 예측할 수 있는 지표로 보고하였다. 최근에 폐암에서 VEGF와 예후와의 관계를 설명하는 보고들이 있어 저지들은 근치적 절제술을 시행 받은 비소세포폐암에서 VEGF 발현정도와 생존기간과의 관계를 검색하였다. 대상 및 방법 : 원발성 비소세포폐암으로 진단 받은 후 근치 목적의 절제술을 받았던 환자 69명을 대상으로 paraffin에 보관된 조직을 면역조직화학염색법을 이용하여 VEGF 항원의 발현을 약 발현군과 강 발현군으로 나누어 확인 한 후 두 군간의 생존율을 Kaplan-Meier법, Log-rank로서 검색하였다. 결 과 : 대상군은 69례로 남:녀는 54:15였고, 평균연령은 63세였으며, 조직학적으로 편평상피암 47례, 선암 17례, 대세포암 5례였고, TNM병기는 I이 37례, II가 17례, IIIA은 15례였으며, VEGF 약발현군은 41례, 강 발현군은 28례로 VEGF 발현정도와 병리조직형, TNM병기와는 상관관계가 없었다. VEGF 약발현군과 강발현군의 중간 생존기간은 24개월, 19개월이며, 2년생존률은 52%, 48%, 3년 생존률은 35%, 33%로서 VEGF 약발현군이 강발현군보다 생존기간이 양호하였으나, 통계적 유의성에 이르지 못하였다. 결 론 : 비소세포폐함에 있어서 비록 통계적 유의성에 이르지는 못하였지만, VEGF 강발현군은 생존기간이 약발현군의 생존기간보다 불량한 경향이었다.

• 한국식품영양과학회지
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• 제46권4호
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• pp.417-425
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• 2017

벌사상자는 여성의 생식기 질환이나 화농성 피부염에 주로 사용되어온 한약재로, 최근 들어 암과 관련된 연구가 많이 이루어짐에 따라 벌사상자의 항암 효과에 대한 관심이 높아지고 있다. 벌사상자의 대표적인 성분인 osthole, xanthotoxol 등은 벤젠고리 화합물로 에탄올과 같은 유기용매에 잘 용해된다. 이에 따라 본 연구에서는 AGS 위암세포에서 벌사상자 에탄올 추출물(CME)에 대한 세포주기 정지 유도 효과를 확인하고자 하였다. CME 처리에 의한 AGS 위암세포의 증식 억제 유도 효과 및 세포독성 효과를 확인하기 위하여 MTT assay와 LDH release assay를 실시한 결과, 농도 및 시간 의존적으로 세포생존율이 감소하였으며, 농도 의존적인 세포독성 효과를 확인하였다. 또한, CME의 농도가 증가할수록 AGS 위암세포의 형태학적 변화가 관찰되었다. 이러한 세포증식 억제 유도 효과가 세포주기 정지에 의한 것인지 확인하기 위하여 CME를 농도별로 24시간 동안 처리한 후 세포주기를 측정하였다. 그 결과 G1기의 세포가 농도 의존적으로 증가함을 확인하였다. 그리고 CME의 처리가 세포주기와 관련된 단백질에 미치는 영향을 알아보기 위하여 western blot analysis를 실시하여 G1기 세포주기 정지와 관련된 신호 단백질들의 발현 변화를 확인하였다. 그 결과 CME의 처리가 세포 증식과 분열에 중요한 역할을 하는 p-Akt와 p-GSK-$3{\beta}$의 발현을 저해하는 것을 확인하였고, 이에 따라 p53의 발현과 활성이 증가하여 p21의 발현이 증가함을 확인하였다. 또한, p21의 증가에 따른 cyclin E의 발현 감소와 CDK2의 비활성화 상태인 p-CDK(T14), p-CDK(Y15)의 발현 증가를 확인하였다. 이와 같은 CME의 세포주기 억제 유도 효과가 일어나는 신호경로를 확인하기 위하여 LY294002(PI3K/Akt 저해제), BIO(GSK-$3{\beta}$ 저해제), Pifithrin-${\alpha}$(p53 저해제)를 CME와 각각 또는 병행 처리한 후 MTT assay, 세포주기 측정, western blot analysis를 진행하였다. 그 결과 LY294002의 처리는 CME 처리군과 유사하게 세포생존율을 저해시키고 G1기 정지를 유도했으며, 세포주기 단백질을 조절하였다. 또한, GSK-$3{\beta}$와 p53 저해제를 처리하였을 때 CME를 병행 처리했음에도 불구하고 세포증식 억제나 G1기 정지와 같은 항암 효과가 나타나지 않았으며, 관련 신호경로 단백질의 변화도 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 CME의 처리가 Akt/GSK-$3{\beta}$/p53 신호경로를 조절하여 cyclin E의 발현을 감소시키고 CDK2의 활성을 억제함으로써 G1기 세포주기 정지를 유도함을 확인하였다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제58권4호
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• pp.359-366
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• 2005

인슐린양 성장 인자 결합 단백-3(Insulin-like growth factor (IGF) binding protein-3 (IGFBP-3))는 혈액 내에서 IGF와 결합하여 복합체 혹은 저장소로 작용함으로써, IGF가 수용체에 결합하는 것을 방해하여 IGF의 항세포사멸(antiapoptosis) 및 세포분열 촉진의 기능을 억제한다. 하지만, 특정 상황에서는 도리어 IGFBP-3가 IGF의 파괴를 억제하여 IGF에 의한 암세포의 분화 및 성장을 촉진할 수도 있다는 것이 알려져 있다. 대부분의 환자에서 혈액내 IGFBP-3 수치는 IGFBP-3 유전자의 -202 좌위(locus)의 다형성(polymorphism)에 의해 크게 영향을 받는다. 따라서, 저자 등은 제한 효소(restriction enzyme)를 이용하여 비소세포폐암 환자의 IGFBP-3 유전자 -202 좌위의 다형성을 분석함으로써, 이 좌위의 다형성이 비소세포폐암의 위험도와 연관되어 있는지 조사하였다. 본 연구는 104명의 비소세포폐암 환자군과, 연령, 성별, 흡연력이 비슷한 104명의 대조군을 비교 분석하였다. 대조군에서 -202 좌위 유전자 다형성의 빈도는 AA형 48명 (46.2%), AC형 45명 (43.3%), CC형 11명 (10.5%)이었고, 비소세포폐암 환자군에서 -202 좌위 유전자 다형성의 빈도는 AA형 67명(64.4%), AC형 35명 (33.7%), CC형 2명 (1.9%)이었다. -202 좌위의 유전자 다형성에 있어서 대조군과 비소세포폐암 환자군 사이에 유의한 빈도 차이가 있었으며 (p < 0.05, Pearson's ${\chi}^2-test$), 비소세포폐암의 위험도는 -202 좌위의 AA형에서 가장 높고 CC형에서 가장 낮았다. CC형을 기준으로 하면 AC형의 비교 위험도는 2.60 (95% 신뢰구간: 0.89 - 8.60)이었으며 AA형의 비교 위험도는 5.89 (95% 신뢰구간: 1.92 - 21.16)이었다. 본 연구 결과는, IGFBP-3 유전자의 -202 좌위(locus)의 다형성(polymorphism)이 비소세포폐암의 위험인자 중의 하나일 가능성을 제시하며, 따라서 비소세포폐암에 대한 항암치료 개발에 있어서 새로운 표적이 될 가능성을 시사한다.

• Journal of Korean Neurosurgical Society
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• 제64권6호
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• pp.983-994
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• 2021

Objective : The effectiveness of gamma knife radiosurgery (GKR) in the treatment of brain metastases is well established. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of maximizing the radiation dose in GKR and the factors influencing tumor control in cases of small and medium-sized brain metastases from non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods : We analyzed 230 metastatic brain tumors less than 5 mL in volume in 146 patients with NSCLC who underwent GKR. The patients had no previous radiation therapy for brain metastases. The pathologies of the tumors were adenocarcinoma (n=207), squamous cell carcinoma (n=18), and others (n=5). The radiation doses were classified as 18, 20, 22, and 24 Gy, and based on the tumor volume, the tumors were categorized as follows : small-sized (less than 1 mL) and medium-sized (1-3 and 3-5 mL). The progression-free survival (PFS) of the individual 230 tumors and 146 brain metastases was evaluated after GKR depending on the pathology, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score (PS), tumor volume, radiation dose, and anti-cancer regimens. The radiotoxicity after GKR was also evaluated. Results : After GKR, the restricted mean PFS of individual 230 tumors at 24 months was 15.6 months (14.0-17.1). In small-sized tumors, as the dose of radiation increased, the tumor control rates tended to increase (p=0.072). In medium-sized tumors, there was no statistically difference in PFS with an increase of radiation dose (p=0.783). On univariate analyses, a statistically significant increase in PFS was associated with adenocarcinomas (p=0.001), tumors with ECOG PS 0 (p=0.005), small-sized tumors (p=0.003), radiation dose of 24 Gy (p=0.014), synchronous lesions (p=0.002), and targeted therapy (p=0.004). On multivariate analyses, an improved PFS was seen with targeted therapy (hazard ratio, 0.356; 95% confidence interval, 0.150-0.842; p=0.019). After GKR, the restricted mean PFS of brain at 24 months was 9.8 months (8.5-11.1) in 146 patients, and the pattern of recurrence was mostly distant within the brain (66.4%). The small and medium-sized tumors treated with GKR showed radiotoxicitiy in five out of 230 tumors (2.2%), which were controlled with medical treatment. Conclusion : The small-sized tumors were effectively controlled without symptomatic radiation necrosis as the radiation dose was increased up to 24 Gy. The medium-sized tumors showed potential for symptomatic radiation necrosis without signifcant tumor control rate, when greater than 18 Gy. GKR combined targeted therapy improved the tumor control of GKR-treated tumors.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제52권5호
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• pp.485-496
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• 2002

연구배경 : Nuclear factor ${\kappa}B$ (NF-${\kappa}B$)는 면역기능, 급성기 반응, 세포주기 조절 등 다양한 세포활동을 조절하는 전사인자로서 외부 자극에 의해 세포질에 존재하던 NF-${\kappa}B$가 핵 속으로 이동되어 여러 유전자의 ${\kappa}B$ element에 결합하여 그 유전자의 전사를 가져온다. 최근 들어 암의 발생과 증식 및 전이에 있어 NF-${\kappa}B$의 역할이 주목받고 있다. 즉, 여러 종류의 암세포에서 NF-${\kappa}B$의 과발현 및 지속적인 활성화가 알려져 NF-${\kappa}B$와 암의 발생 및 증식과의 관련성이 제시되고 있고, NF-${\kappa}B$의 항 아포프토시스 기능은 암세포의 생존에서 중요한 역할을 하는 것으로 이해되고 있다. 또한 ICAM-l, VCAM-l 등 세포 부착물질의 발현에 영향을 끼쳐 암 전이와의 관련성도 제시되고 있다. 폐암에서 NF-${\kappa}B$의 역할에 관한 연구는 많지 않은 상태로 폐암 조직 및 폐암 세포주에서 p50과 c-Rel의 과발현이 보고된 바 있다. 그러나 NF-${\kappa}B$의 과발현이 NF-${\kappa}B$의 활성화를 의미하는 것은 아니며 현재까지 폐암 세포에서 NF-${\kappa}B$의 활성화 유무에 관한 연구는 없는 실정이다. 방 법 : 본 연구에서는 정상 기관지 세포주와 폐암 세포주에서 기저 상태와 외부 자극에 의한 NF-${\kappa}B$의 활성화를 비교하여 폐암 세포에서 NF-${\kappa}B$의 활성도를 평가하였다. 정상 기관지 상피세포로는 BEAS-2B 세포주를 사용하였고 폐암 세포주로는 A549, NCI-H358, NCI-H441, NCI-H522, NCI-H2009, NCI-H460, NCI-H1229, NCI-H1703, NCI-H157, NCI-H187, NCI-H417, NCI-H526 등 12종을 실험에 사용하였다. NF-${\kappa}B$의 활성화는 p65와 p50의 핵내 발현과 electrophoretic mobility shift assay (EMSA)를 이용한 NF-${\kappa}B$ DNA binding activity로 평가하였다. 결 과 : NCI-H358과 NCI-H460 세포를 제외한 모든 폐암 세포주와 BEAS-2B 세포의 기저상태에서 핵 단백질내에 p65와 p50의 발현이 관찰되었다. TNF-$\alpha$로 자극하고 30분이 경과한 후에는 핵 내 p65와 p50의 발현이 증가하였다. NCI-H358과 NCI-H460 세포에서는 기저 상태와 TNF-${\alpha}$ 자극 시 핵 단백질 내의 p65의 발현이 관찰되지 않았고 TNF-${\alpha}$ 자극했을 때에도 p65의 발현은 증가하지 않았다. 그러나 이 두 세포주에서는 TNF-${\alpha}$로 자극 시 p50보다 분자량이 작은 두 종의 단백질의 발현이 증가되어 p50의 변형된 형태로 생각되었다. 기저 상태에서의 NF-${\kappa}B$의 DNA 결합능은 실험에 사용한 모든 세포주에서 거의 관찰되지 않았고 TNF-${\alpha}$ 자극 시 유의하게 증가하였다. TNF-${\alpha}$ 자극으로 활성화된 NF-${\kappa}B$ complex는 NCI-H358 과 NCI-H460을 제외한 모든 세포주에서는 p50/p65 heterodimer로 확인되었고 NCI-H358과 NCI-H460에서는 변형된 p50/p50 homodimer가 활성화되었다. 결 론 : 이상의 결과로 일부 폐암 세포주에서 외부 자극으로 활성화된 NF-${\kappa}B$ complex의 구성에 차이를 보였지만 전체적으로는 정상 기관지 세포주와 비교해 폐암 세포해서 NF-${\kappa}B$ 활성화에 있어 큰 차이가 없었다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제19권4호
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• pp.335-344
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• 2001

목적 : 본 연구에서는 자궁경부암에서 VEGF의 발현과 기존의 예후인자들인 종양의 크기, 골반내 림프절 전이, 자궁경부 심부침윤, 림프계 침윤, 혈관계 침윤과의 상관관계를 분석하고, 생존율을 분석하여 VEGF의 예후 예측인자로서의 임상적 의의에 대해 알아보고자 하였다. 대상 및 방법 : 대상환자들은 1986년 1월부터 1998년 10월까지 연세대학교 원주의과대학 원주기독병원에서 자궁경부암으로 진단 받고 자궁근치 절제술과 양측 골반 림프절 절제술을 받은 FIGO 병기 IB인 환자 118명으로, 88명은 수술 후 화학요법이나 방사선치료가 시행되었다. VEGF 발현은 수술을 시행한 파라핀 조직을 가지고 면역조직화학 염색을 시행하여 평가하였다. 분석은 염색의 강도에 따라 0, +, ++, +++로 판정하였으며 0에서 ++까지를 저발현(low expression), + + +를 고발현(high expression)으로 분류하였다. 결과 : 대상 환자 118명중 VEGF 고발현을 보이는 환자는 35명$(29.7\%)$이었으며 VEGF 발현은 자궁경부 심부침윤(p=0.01)과 골반내 림프절 전이(p=0.03)와 유의한 상관관계가 있었다. 5년 생존율과 무병생존율은 VEGF 발현이 낮을 때 각각 $85.6\%,\;79.7\%$이었고, 고발현일때는 $98.5\%,\;100\%$로 의미 있는 차이를 보였다(p=0.03, <0.001). 다변량분석에서 생존율에 의미 있는 예후인자는 VEGF 발현(p=0.03)과 골반내 림프절전이(p=0.03)였고 무병생존율에 의미 있는 예후인자는 VEGF 발현(p<0.001), 그리고 종양의 크기(p=0.01)였다. 전 118예 중 12예에서 재발을 보였는데(골반내 재발 7예, 원격전이 5예) 이 중 11예가 VEGF 고발현을 보인 환자이었고 단 1예에서 VEGF 저발현을 보여, VEGF 발현이 높은 환자에서 골반내 재발(p=0.001)과 원격전이(p<0.001)가 의미 있게 높았다. 결론 : 면역조직화학염색을 통한 VEGF 발현의 정도는 조기 자궁경부암에서 기존의 치료 후 재발의 위험도가 높은 환자들을 찾아내는데 가장 의미 있는 예후 인자의 하나로 생각되며 나아가서 향후 VEGF 항체 등의 새로운 혈관억제요법의 임상연구를 시도하는데 있어서도 적합한 대상 환자들을 찾아내는데 유용한 지표로 사용될 수 있을 것으로 생각된다.