Proceedings of the Korean Society of Applied Pharmacology
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2006.04a
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pp.77-90
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2006
Beta-amyloid peptide (A$\beta$) is a major component of senile plaques and its aggregation is considered to play a critical role in pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Aggregation of A$\beta$ could result from both increased synthesis and decreased degradation of A$\beta$. Our laboratory is interested in understanding the mechanism of A$\beta$ degradation in brain. Recently our laboratory identified a bacterial gene (SKAP) from Streptomyces sp KK565 whose protein product has an activity to cleave A$\beta$ and thus reduce the A$\beta$-induced neurotoxicity. The sequence analysis showed that this gene was closely related to aminopeptidase. Maldi-Tof analysis showed that the recombinant SKAP protein expressed in E. coli cleaves both A$\beta$ 40 and A$\beta$ 42 at the N-terminal of A$\beta$ while an aminopeptidase from Streptomyces griseus (SGAP) cleaves at the C-terminal. We also identified a mammalian homolog of SKAP and the recombinant mammalian protein expressed in Sf-9 insect cells showed a similar proteolytic activity to SGAP, cutting A$\beta$ at the C-terminus. I well discuss the detailed mechanism of the enzyme action and its functional implication in AD.
Han, A Reum;Yang, Ji Woong;Na, Jung-Min;Choi, Soo Young;Cho, Sung-Woo
BMB Reports
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v.52
no.7
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pp.439-444
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2019
Although hypoxic/ischemic injury is thought to contribute to the incidence of Alzheimer's disease (AD), the molecular mechanism that determines the relationship between hypoxia-induced ${\beta}$-amyloid ($A{\beta}$) generation and development of AD is not yet known. We have now investigated the protective effects of N,4,5-trimethylthiazol-2-amine hydrochloride (KHG26702), a novel thiazole derivative, on oxygen-glucose deprivation (OGD)-reoxygenation (OGD-R)-induced $A{\beta}$ production in SH-SY5Y human neuroblastoma cells. Pretreatment of these cells with KHG26702 significantly attenuated OGD-R-induced production of reactive oxygen species and elevation of levels of malondialdehyde, prostaglandin $E_2$, interleukin 6 and glutathione, as well as superoxide dismutase activity. KHG26702 also reduced OGD-R-induced expression of the apoptotic protein caspase-3, the apoptosis regulator Bcl-2, and the autophagy protein becn-1. Finally, KHG26702 reduced OGD-R-induced $A{\beta}$ production and cleavage of amyloid precursor protein, by inhibiting secretase activity and suppressing the autophagic pathway. Although supporting data from in vivo studies are required, our results indicate that KHG26702 may prevent neuronal cell damage from OGD-R-induced toxicity.
Kim, Jong-Suk;Woo, Jong-Inn;Suh, Yoo-Hun;Kim, Ju-Han;Rhi, Bou-Yong
Korean Journal of Biological Psychiatry
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v.3
no.2
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pp.170-180
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1996
Lowered immune function in the senile dementia patients may be related to the abnormal metabolism of amyloid precursor protein(APP). To investigate the passibility of an abnormal metabolism of APP in lymphocytes and the possible role of APP in the activation of lymphocytes in senile dementia patients, immunohistochemical study of rat spleen and fluorescence activated cell sorter analysis(FACS) of human lymphocytes with the specific antigen far each lymphocyte and double fluorescent marker with antibody to APP were performed. After stimulating lymphocyte with phytohemagglutinin(PHA), APP mRNA and protein were extracted and quantitfied and the influence of ${\beta}$-amyloid protein($A{\beta}$) specific antibody on lymphocyte division was investigated. In spleen, the majority of cells showing $A{\beta}$ immunoreactivity was found in the T-sell dependent zone. FACS indicated that around 90% $CD_4(+)$ T-cells and 60% of $CD_8(+)$ T-sell were immunoreactive to $A{\beta}$ specific antibody(mAb 4G8). Northern blot analysis shows that lymphocyte APP mRNA was gradually increased to reach a maximum at 3 days after activation with lectin mitogen PHA. However, the $A{\beta}$ immunoreactivity an cell surface remained constant during stimulation with PHA, indicating that the release of APP(secreted farm of APP) might be increased. A very large increase in soluble APP secretion was observed in T-lymphocyte upon activation, but only law levels in the resting stale. Immunoblot was carried out an the protein obtained from cell lysate after stimulating lymphocyte by applying PHA to the cultured lymphocyte, and the result was that $A{\beta}$ band of immature farm under 116 KDa marker decreased as the duration of culture was increased after PHA stimulation. The monoclonal $A{\beta}$ specific(4G8) and polyclonal APP antibodies did not inhibit the [$^3H$]-thymidine uptake of mitogen-treated lymphocytes significantly, suggesting that mitogenesis can not be inhibited by specific $A{\beta}$ and polyclonal APP antibody. These results suggest that APP is expressed in T-cell and might be closely associated with the function of T-cells.
$\beta$-amyloid (A$\beta$) peptide produced from amyloid precursor protein (APP) is a major cause of Alzheimer's disease (AD). Therefore, in early phase of AD, imbalance of the production and the clearance of $A\beta$ is regarded as an important factor to progressive AD presenting senile plaque, a hallmark of AD. In the present study, we wanted to verify whether Rg3 can playa role in helping microglia engulfing $A\beta$ peptides. Validations for the study was conducted by using DiI-Ac-LDL, which attached only on type A macrophage scavenger receptor (MSR-A) and ligands for he receptor, fucoidan. (omitted)
Amyloid-β (Aβ) is one of the amyloidogenic intrinsically disordered proteins (IDPs) that self-assemble to protein aggregates, incurring cell malfunction and cytotoxicity. While Aβ has been known to regulate multiple physiological functions, such as enhancing synaptic functions, aiding in the recovery of the blood-brain barrier/brain injury, and exhibiting tumor suppression/antimicrobial activities, the hydrophobicity of the primary structure promotes pathological aggregations that are closely associated with the onset of Alzheimer's disease (AD). Aβ proteins consist of multiple isoforms with 37-43 amino acid residues that are produced by the cleavage of amyloid-β precursor protein (APP). The hydrolytic products of APP are secreted to the extracellular regions of neuronal cells. Aβ 1-42 (Aβ42) and Aβ 1-40 (Aβ40) are dominant isoforms whose significance in AD pathogenesis has been highlighted in numerous studies to understand the molecular mechanism and develop AD diagnosis and therapeutic strategies. In this review, we focus on the differences between Aβ42 and Aβ40 in the molecular mechanism of amyloid aggregations mediated by the two additional residues (Ile41 and Ala42) of Aβ42. The current comprehension of Aβ42 and Aβ40 in AD progression is outlined, together with the structural features of Aβ42/Aβ40 amyloid fibrils, and the aggregation mechanisms of Aβ42/Aβ40. Furthermore, the impact of the heterogeneous distribution of Aβ isoforms during amyloid aggregations is discussed in the system mimicking the coexistence of Aβ42 and Aβ40 in human cerebrospinal fluid (CSF) and plasma.
Kim, Ji Hyun;Kim, Min Jeong;Choi, Ji Myung;Lee, Sanghyun;Cho, Eun Ju
Korean Journal of Agricultural Science
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v.46
no.2
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pp.369-379
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2019
Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease associated with age, and amyloid beta ($A{\beta}$) is known to cause Alzheimer's disease. In the present study, we investigated the protective effects of Cirsium japonicum var. maackii extract and its fractions against $A{\beta}$-induced neurotoxicity in C6 glial cells. The cells treated with $A{\beta}_{25-35}$ showed a decrease in cell viability and an increase in reactive oxygen species (ROS) production compared with the non-treated cells. However, the cells treated with the C. japonicum var. maackii extract and its fractions increased the cell viability and inhibited the $A{\beta}$-induced ROS production. These results demonstrate the neuroprotective effects of C. japonicum var. maackii against $A{\beta}$. To further examine the protective mechanism, we measured inflammation and apoptosis related protein expressions. The cells treated with extract and fractions from C. japonicum var. maackii down-regulated inflammatory related proteins such as cyclooxygenase-2, interleukin $(IL)-1{\beta}$, and IL-6, and attenuated apoptosis related proteins including B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) associated X protein/Bcl-2 ratio. In particular, the ethanol and ethylacetate fraction exhibited higher inhibitory effect against ROS production and apoptosis-related protein expressions among the extract and the other fractions. Therefore, this study demonstrated the protective effects of C. japonicum var. maackii extract and its fractions against $A{\beta}$-induced neurotoxicity in C6 glial cells through the regulation of oxidative stress, inflammation, and apoptosis, suggesting that it might have potential as a therapeutic for AD.
1. Objectives: Yeolda-Hanso tang (YH) has long been used as traditional herbal formula in Korea as various diseases. Now we modified Yeolda-Hanso tang (YH) for neurodegenerative diseases treatment and named New-Yeolda-Hanso tang (NYH). We investigated neuroprotective effects of NYH on NGF-differentiated PC12 cells cytotoxicity induced by $\beta$-Amyloid peptide (A$\beta$25-35) and evaluated the ability of NYH to prevent and treat for neurodegenerative diseases via autophagy enhancement. 2. Methods and Results: 1) Protective effect of NYH on PC12 cells cytotoxity induced by A$\beta$25-35. PC12 cells survival was measured by MTT and lactate dehydrogenase (LDH) assay. $20{\mu}M$$\beta$-Amyloid peptide (A$\beta$25-35) induced cytotoxicity on NGF-differentiated PC12 cells. NYH attenuated the cytotoxic effects of A$\beta$25-35 in a dose-dependent manner. 2) Pharmacological induction of Autophagy by NYH in PC12 cells Autophagy induction and activation was measured by immunoblot assay. Marker of autophagy, LC3 II expression and the ratio of LC3-II/I was slightly increased in the protein treated with YH, and significantly augmented in the protein treated with NYH. NYH-induced increase of LC3-II protein level was inhibited by 3MA. 3) Induction of Autophagy by NYH on A$\beta$25-35-induced injury in PC12 cells In MTT assay, $100{\mu}g/ml$ re-treated NYH attenuated $20{\mu}M$ A$\beta$25-35-induced cytotoxicity in PC12 cells. Protection effect of NYH was blocked by autophagy inhibitor 3MA. In immunoblot assay, $1200{\mu}g/ml$ pre-treated NYH activated autophagy in $20{\mu}M$ A$\beta$25-35-induced cytotoxicity in PC12 cells. The observed effect was partially blocked by 3MA. 3. Conclusions: All the results indicated that NYH possesses neuroprotective potential partially mediated by autophagy enhancement and NYH may be considered to be a promising new herbal formula to prevent and treat for neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease (AD).
Kim, Joonki;Kim, Sung Hun;Lee, Deuk-Sik;Lee, Dong-Jin;Kim, Soo-Hyun;Chung, Sungkwon;Yang, Hyun Ok
Journal of Ginseng Research
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v.37
no.1
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pp.100-107
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2013
This study examined the effect of fermented ginseng (FG) on memory impairment and ${\beta}$-amyloid ($A{\beta}$) reduction in models of Alzheimer's disease (AD) in vitro and in vivo. FG extract was prepared by steaming and fermenting ginseng. In vitro assessment measured soluble $A{\beta}42$ levels in HeLa cells, which stably express the Swedish mutant form of amyloid precursor protein. After 8 h incubation with the FG extract, the level of soluble $A{\beta}42$ was reduced. For behavioral assessments, the passive avoidance test was used for the scopolamine-injected ICR mouse model, and the Morris water maze was used for a transgenic (TG) mouse model, which exhibits impaired memory function and increased $A{\beta}42$ level in the brain. FG extract was treated for 2 wk or 4 mo on ICR and TG mice, respectively. FG extract treatment resulted in a significant recovery of memory function in both animal models. Brain soluble $A{\beta}42$ levels measured from the cerebral cortex of TG mice were significantly reduced by the FG extract treatment. These findings suggest that FG extract can protect the brain from increased levels of $A{\beta}42$ protein, which results in enhanced behavioral memory function, thus, suggesting that FG extract may be an effective preventive or treatment for AD.
Lim, Ji-Hong;Lee, Bo Ram;Park, Hee Won;Hong, Bum Soo;Lim, Beong Ou;Kim, Young Jun
Journal of the Korean Chemical Society
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v.58
no.6
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pp.553-559
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2014
Alzheimer's disease (AD) is a devastating neurodegenerative disease that represents the most common form of dementia among the elderly population. The deposition of aggregated ${\beta}$-amyloid ($A{\beta}$) senile plaques in the human brain is a classic observation in the neuropathology of AD, yet an understanding of the mechanism of their formation remains elusive. $A{\beta}$ is formed through endoproteolysis of the amyloid precursor protein (APP) by ${\beta}$-secretase (BACE1, ${\beta}$-site APP-cleaving enzyme) and ${\gamma}$-secretase. In this study, BACE1 protein was successfully over-expressed, purified, and refolded and utilized in a binding study with hispidin. We developed a simpler refolding method using a urea gradient and size-exclusion gel filtration to purify an active BACE1 protein variant, in larger quantities than that reported previously, and measured the binding affinity of hispidin to the BACE1 protein variant through isothermal titration calorimetry.
Kim, Joo-Youn;Jeong, Ha-Yeon;Ban, Ju-Yeon;Yoo, Jae-Kuk;Bae, Ki-Hwan;Seong, Yeon-Hee
Korean Journal of Medicinal Crop Science
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v.17
no.6
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pp.388-396
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2009
The present study investigated an ethanol extract (HS0608) of a mixture of three medicinal plants of Curcuma longae radix, Phellinus linteus, and Scutellariae radix for possible neuroprotective effects on neurotoxicity induced by amyloid $\beta$ protein ($A{\beta}$) (25-35) in cultured rat cortical neurons and antidementia activity in mice. Exposure of cultured cortical neurons to $10\;{\mu}M$$A{\beta}$ (25-35) for 36 h induced neuronal apoptotic death. At $1-50\;{\mu}g/m{\ell}$, HS0608 inhibited neuronal death, elevation of intracellular calcium concentration ($[Ca^{2+}]_i$), and generation of reactive oxygen species (ROS) induced by $A{\beta}$ (25-35) in primary cultures of rat cortical neurons. Memory loss induced by intracerebroventricular injection of ICR mice with 15 nmol $A{\beta}$ (25-35) was inhibited by chronic treatment with HS0608 (25, 50 and 100 mg/kg, p.o. for 7 days) as measured by a passive avoidance test. From these results, we suggest that the antidementia effect of HS0608 is due to its neuroprotective effect against $A{\beta}$ (25-35)-induced neurotoxicity and that HS0608 may have a therapeutic role in preventing the progression of Alzheimer's disease.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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