• 생명과학회지
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• 제25권5호
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• pp.607-614
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• 2015

암은 전 세계 사망률과 질병률의 가장 큰 원인이다. Cordycepin (3'-deoxyadenosine)은 동양의 전통의학에서 널리 사용되고 있는 동충하초의 주요 기능성 구성요소이자 아데노신 유사체로 알려져 있다. 지난 10년간 cordycepin은 in vitro 및 in vivo 모델에서 면역활성 기능뿐 만 아니라 항염증, 항산화 및 항암 등 다양한 약리학적 특성을 가진다고 보고되어왔다. 최근 들어 많은 연구들은 cordycepin을 화학예방요법 작용제 측면에서 흥미로운 특성을 보고하였고, 실험적인 증거들에 의해 세포사멸 촉진, 세포주기 정지 유도, 세포 내 신호 전달 경로 조절, 암세포의 침윤 및 전이 억제를 통해 암의 증식을 지연시킨다고 보고되어 왔다. Cordycpin은 많은 암 세포에서 retinoblastoma protein (RB)의 인산화를 막고 cyclin-dependent kinases (Cdks) inhibitors를 활성화시켜 G2/M기의 진행을 막는 효력이 있음이 밝혀졌다. 또한, 세포 사멸을 유도하기 위해 세포 내/외부에 존재하는 경로를 활성화시켜 활성 산소종을 생성하고 하위에 존재하는 kinase cascade 반응을 개시한다. 아울러 cordycepin은 또 다른 세포 사멸인 autophagy와 같은 대체 경로를 활성화 시킬 수도 있으며, nuclear factor-kappa B 및 activated protein-1 신호 경로를 포함한 다양한 기전을 통하여 암세포 분리, 이주, 침윤 및 전이 또한 억제 할 수 있다. 본 총설에서는 cordycepin의 항암 작용 기전을 요약하고, 다양한 암 발생의 치료제로서 가능성을 논의하고자 한다.

• 생명과학회지
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• 제28권10호
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• pp.1233-1243
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• 2018

SREBPs는 지질의 항상성 및 대사를 조절하는 전사 인자이다. 이들은 내인성 콜레스테롤, 지방산(FA), 트리아실글리세롤(TG) 및 인지질 합성에 필요한 효소의 발현을 정밀하게 조절한다. 3종류의 SREBP 단백질은 2개의 다른 유전자에 의해 암호화 된다. SREBP1 유전자는 SREBP-1a와 SREBP-1c를 만든다. 이는 RNA의 alternative splicing에 의한 대체 프로모터의 이용으로부터 유도된다. SREBP-2는 별도의 유전자에서 유래한다. 또한, SREBPs는 ER 스트레스, 염증, 자가포식 및 세포사멸과 같은 수많은 병인과정에 관여하며, 비만, 이상 지질혈증, 당뇨병 및 비알콜성 지방간 질환 등을 유발하는 것으로 알려져 있다. 유전체의 분석은 SREBPs가 생물학적 신호 전달, 세포 신진 대사, 및 성장을 조절하는 중요한 연결고리임을 보여 주었다. 이 과정에서 SREBP는 PI3K-Akt-mTOR 경로를 통해 활성화 된다고 알려져 있다. 하지만 정확한 분자 메커니즘은 좀더 밝혀져야 한다. 이 리뷰에서는 세포, 기관 및 생물개체 수준의 생리학 및 병태 생리학 영역에서 SREBP의 역할에 대한 포괄적인 이해를 넓혀 줄 것이다.

• Experimental and Molecular Medicine
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• 제50권11호
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• pp.8.1-8.14
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• 2018

We previously demonstrated that the direct transplantation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells (hUCB-MSCs) into the dentate gyrus ameliorated the neurological symptoms of Niemann-Pick type C1 (NPC1)-mutant mice. However, the clinical presentation of NPC1-mutant mice was not fully understood with a molecular mechanism. Here, we found 14,15-epoxyeicosatrienoic acid (14,15-EET), a cytochrome P450 (CYP) metabolite, from hUCB-MSCs and the cerebella of NPC1-mutant mice and investigated the functional consequence of this metabolite. Our screening of the CYP2J family indicated a dysregulation in the CYP system in a cerebellar-specific manner. Moreover, in Purkinje cells, CYP2J6 showed an elevated expression level compared to that of astrocytes, granule cells, and microglia. In this regard, we found that one CYP metabolite, 14,15-EET, acts as a key mediator in ameliorating cholesterol accumulation. In confirming this hypothesis, 14,15-EET treatment reduced the accumulation of cholesterol in human NPC1 patient-derived fibroblasts in vitro by suppressing cholesterol synthesis and ameliorating the impaired autophagic flux. We show that the reduced activity within the CYP system in the cerebellum could cause the neurological symptoms of NPC1 patients, as 14,15-EET treatment significantly rescued cholesterol accumulation and impaired autophagy. We also provide evidence that the intranasal administration of hUCB-MSCs is a highly promising alternative to traumatic surgical transplantation for NPC1 patients.

• Molecules and Cells
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• 제41권12호
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• pp.1008-1015
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• 2018

$I{\kappa}B$, a cytoplasmic inhibitor of nuclear factor-${\kappa}B$ ($NF-{\kappa}B$), is reportedly degraded via the proteasome. However, we recently found that long-term incubation with proteasome inhibitors (PIs) such as PS-341 or MG132 induces $I{\kappa}B{\alpha}$ degradation via an alternative pathway, lysosome, which results in $NF-{\kappa}B$ activation and confers resistance to PI-induced lung cancer cell death. To enhance the anti-cancer efficacy of PIs, elucidation of the regulatory mechanism of PI-induced $I{\kappa}B{\alpha}$ degradation is necessary. Here, we demonstrated that PI up-regulates nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) via both de novo protein synthesis and Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) degradation, which is responsible for $I{\kappa}B{\alpha}$ degradation via macroautophagy activation. PIs increased the protein level of light chain 3B (LC3B, macroautophagy marker), but not lysosome-associated membrane protein 2a (Lamp2a, the receptor for chaperone-mediated autophagy) in NCI-H157 and A549 lung cancer cells. Pretreatment with macroautophagy inhibitor or knock-down of LC3B blocked PI-induced $I{\kappa}B{\alpha}$ degradation. PIs up-regulated Nrf2 by increasing its transcription and mediating degradation of KEAP1 (cytoplasmic inhibitor of Nrf2). Overexpression of dominant-negative Nrf2, which lacks an N-terminal transactivating domain, or knock-down of Nrf2 suppressed PI-induced LC3B protein expression and subsequent $I{\kappa}B{\alpha}$ degradation. Thus, blocking of the Nrf2 pathway enhanced PI-induced cell death. These findings suggest that Nrf2-driven induction of LC3B plays an essential role in PI-induced activation of the $I{\kappa}B$/$NF-{\kappa}B$ pathway, which attenuates the anti-tumor efficacy of PIs.