• 생명과학회지
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• 제31권5호
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• pp.453-463
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• 2021

청력 장애(hearing loss)는 임상적 및 유전적으로 상당히 이질적인 질병들의 그룹으로, 일반적으로 증후군 유형(syndromic type)과 비증후군 유형(non-syndromic type)으로 구분된다. 상염색체 열성의 청력 장애 환자가 다른 나라들에 비해 파키스탄에서는 상대적으로 흔하게 관찰되는데, 그 원인으로는 빈번한 근친 결혼의 문화가 일부 관여할 것으로 여겨진다. 본 연구는 상염색체 열성의 청력 장애 환자가 있는 두 파키스탄의 근친 가계를 대상으로 전장 엑솜 서열분석(whole exome sequencing)을 실시하여 유전적 원인을 규명하기 위해 수행되었다. 환자의 유전체 분석 결과, 우리는 언어 습득전 발병(prelingual onset)의 청력 장애 가족으로부터 MYO7A 유전자에서 병원성으로 판단되는 동형접합성 돌연변이인 p.Leu326Gln을 분리하였으며, 조기 발병의 청력 장애와 동시에 근위축(muscular atrophy)을 나타내는 환자 가족에서는 병원성이 확실하지 않는 두 변이(variants of uncertain significance)를 GPR98 유전자(p.Val3094Ile)와 PLA2G6 유전자 (p.Asp56Gly)에서 각각 분리하였다. MYO7A 및 PLA2G6 유전자의 missense 돌연변이는 고도로 보존된 단백질 부위에 위치했으며, 인실리코 분석(in silico analysis)에서도 병원성을 예측하였다. 그러나, GPR98 유전자의 돌연변이는 보존성이 다소 낮은 부위에 위치하였으며, 대부분의 인실리코 분석도 비병원성으로 예측했다. 동형접합성 매핑(homozygosity mapping)을 실시하였을 때, 각 가계에서 분리된 동형접합성 돌연변이의 두 대립유전자가 모두 단일 기원에서 유래한 것으로 예측되었는데, 이것은 근친 결혼에 기인한 것으로 판단된다. 본 연구는 파키스탄의 상염색체 열성 청력 장애 환자들의 정확한 분자진단 및 치료에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.

• Journal of Genetic Medicine
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• 제16권2호
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• pp.55-61
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• 2019

Purpose: Genetic defects in the nuclear-encoded mitochondrial aminoacyl-tRNA synthetases were first identified as causes of various disorders in 2007. Variants in IARS2, which encodes a mitochondrial isoleucyl-tRNA synthetase, were first reported in 2014. These variants are associated with diverse phenotypes ranging from CAGSSS (CAtaracts, Growth hormone deficiency, Sensory neuropathy, Sensorineural hearing loss, and Skeletal dysplasia) and Leigh syndrome to isolated nonsyndromic cataracts. Here, we describe the phenotypic and genetic spectrum of Korean patients with IARS2-related disorders. Materials and Methods: Using whole-exome sequencing followed by Sanger sequencing, we identified five patients with IARS2 mutations. Their medical records and brain magnetic resonance images were reviewed retrospectively. Results: All five patients presented with developmental delay or regression before 18 months of age. Three patients had bilateral cataracts, but none had hearing loss or sensory neuropathy. No evidence of skeletal dysplasia was noted, but two had short stature. One patient had cardiomyopathy and another exhibited renal tubulopathy and hypoparathyroidism. Their brain imaging findings were consistent with Leigh syndrome. Interestingly, we found the recurrent mutations p.R817H and p.V105Dfs*7 in IARS2. Conclusion: To our knowledge, this is the first report of Korean patients with IARS2-related disorders. Our findings broaden the phenotypic and genotypic spectrum of IARS2-related disorders in Korea and will help to increase clinical awareness of IARS2-related neurodegenerative diseases.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제20권2호
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• pp.55-62
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• 2020

HT-1은 FAH의 돌연변이에 의한 FAH의 결함으로 타이로신 대사의 중간산물인 FAA, SA가 간세포, 신세뇨관 세포에 축적되어 증상을 일으키는 대사이상 질환의 일종이다. 생후 6개월 내에 증상이 발현되는 급성형의 경우 간기능 저하에 따른 간부전, 응고장애, Fanconi 증후군, FAA 축적에 의한 델타-아미노레부릭산 탈수효소의 기능 저하에 의한 포르피린증 유사 증상이 발생한다. 증상이 생후 12개월 이후 발현되는 만성형의 경우 간경화, 간세포암종, 저인산혈증 구루병, 인지기능 저하와 같은 증상이 발생할 수 있다. 본 증례는 생후 20개월 경 간비장비대, 내반슬, 대상산증으로 대사이상질환 감별을 위하여 시행한 탠덤매스 분석에서 특이 소견이 보고되지 않았으나, 57개월에 시행한 복부 초음파 검사에서 간경화, 소변 유기산 분석에서 SA 상승, NGS에서 FAH 돌연변이 c.107T>C (p.Ile 36Thr), c.614T>C (pPhe205Ser)가 확인되어 HT-1이 진단된 증례로, 환아는 현재까지 NTBC 및 단백제한식이를 유지하며 특이 합병증 없이 외래 추적관찰 중이다. HT-1은 혈장 타이로신 농도가 증가하지 않는 경우도 있으며, 만성형의 경우 임상양상이 생후 12개월 이후에 나타나므로 탠덤매스 검사에서 음성 소견이 보고되어도 임상적으로 의심되는 경우 소변 유기산 분석과 같은 추가적 검사가 필요하다. 또한 기존의 탠덤매스 분석을 통하여는 HT-1이 진단되지 않는 경우가 있을 수 있어, 신생아 선별검사에서 혈장 타이로신 농도뿐 아니라 SA 농도도 추가로 확인하는 것의 비용 편익에 대한 추가적 연구가 필요하다.