• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제44권6호
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• pp.1353-1365
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• 1997

연구배경 : 종양괴사인자(tumor necrosis factor ; TNF)는 다양한 생물학적 기능을 가지고 있는 바, 그 중 생체 외에서 증명된 뚜렷한 항암 효과로 말미암아 최근 항암 유전자요법의 중요한 대상으로 관심을 모으고 있다. 현재 유전자 이입의 기술적 문제로 생체 외에서 암세포에 유전자 이입을 시행한 후 이를 다시 환자의 생체내로 이식하는 방법이 연구의 주종을 이루고 있다. 그러나 저자들의 과거의 연구를 포함한 여러 연구에서 TNF가 이입된 암세포는 TNF에 대해 내성을 보이는 이에는 새로이 방어 단백질을 합성하는 것이 관여할 것이라는 시사가 있었다. 이 획득내성의 기전을 밝히는 것이 종양생물학의 이해를 넓히고 보다 효과적인 항암 유전자요법을 개발하기위한 매우 중요한 과제로 생각된다. 저자들은 TNF 유전자 이입에 따른 암세포의 TNF에 대한 획득내성에, 일부 세포에서 TNF에 의해 발현이 유도된다는 것이 밝혀진, 항산화효소의 하나인 MnSOD의 발현의 변화가 관여하는 지를 규명하고자 본 실험을 수행하였다. 방 법 : TNF에 다양한 감수성을 보이는 인체 및 생쥐 기원의 4가지 암세포주(WEHI164, NCI-H2058, A549, ME180)에 TNF-$\alpha$ 유전자를 retroviral 이용하여 이입하고 TNF의 발현을 시도하여 PCR, ELISA, MTT assay로 확인하였고, TNF 유전자가 이입된 세포(WEHI164-TNF, NCI-H2058-TNF, A549-TNF, ME180-TNF)는 TNF에 내성을 보이는지 역시 MTT assay로 검증하였다. TNF 유전자 이입 전후의 MnSOD mRNA 발현의 차이는 Northern blot analysis를 통하여 비교하였다. 결 과 : 1) TNF-$\alpha$ 유천자 이입 및 발현 확인 PCR을 시행한 결과 TNF 유전자가 이입된 각 세포 790 base pair 표기의 진한 DNA band를 보인 반면 모세포주는 보이지 않아서 retroviral vector를 이용한 유전자 이입이 DNA 수준에서 이루어 있었다. 그리고 TNF 유전자가 이입된 세포의 배양상층액에서 TNF양을 ELISA로 측정한 결과 TNF를 세포에 따라 1.91ng/24hr/$10^6\;cells$에서 3.91ng/24hr/$10^6\;cells$ 생산함을 알 수 있었다. 2) TNF 유전자 이입 전후, 암세포의 TNF에 대한 감수성 비교 TNF 농도 100ng/ml에서 WEHI164-TNF와 ME180-TNF 세포는 통계적으로 유의하게 (p<0.01) TNF에 대한 내성을 획득함을 알 수 있었다. 3) TNF 유전자 이입 전후외 MnSOD mRNA 발현양상 TNF에 감수성을 보이는 WEHl164와 ME180세포는 TNF 유전자 이입 후에 MnSOD mRNA 발현이 증가되지 않았으며, TNF에 내성을 보이는 NCIH2058과 A549 세포는 TNF 유전자 이입 후에 MnSOD mRNA 발현의 증가가 관찰되었으나 이는 모세포에 외부에서 TNF를 주었을 때도 관찰되었다. 결 론 : 세포주에 TNF 유전자를 이입하여 TNF를 발현하게 하였을때 세포 자신은 TNF에 대해 내성을 하게 되는데, 이 획득내성은 MnSOD 발현 능력의 향상에 의한 것은 아닐 것으로 판단되나 각 세포주의 자연 상태의 TNF에 대한 감수성 여부는 MnSOD의 발현 차이가 관련될 것으로 생각된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제41권2호
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• pp.87-96
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• 1994

연구배경 : 종양괴사인자(tumor necrosis factor ; TNF)는 여러 암세포에 대해서 세포독성을 보임이 알려져 있다. 그리고, 최근 분자생물학적 발전에 힘입어 TNF 유전자를 암세포에 이입하고 발현시키는 연구가 그 동안 진행되었다. 이들 연구의 목적은, TNF를 전신적으로 쓸 경우 전신 부작용이 심하여 인체에 쓸 수 없는 현 단계에서 암세포 자체에서 TNF를 만들어 내어서 암세포 주위에서만 작용하게 함으로써 연체에 미치는 전신독성을 최소한으로 줄이고 암세포를 사멸시키는 것이었다. 암세포에 TNF 유전자를 이입함으로써 예상되는 항암효과가 성공을 거두기 위해서는 첫째, TNF 유전자가 이입된 암세포에서 분비된 TNF가 주위 암세포를 성공적으로 사멸시켜야 하고 둘째는 분비된 TNF가, TNF 유전자가 이입된 암세포 자신을 사멸시켜야 한다. 본 연구는 이 중 두번째 기전, 즉 TNF 유전자가 이입된 암세포가 자신이 분비한 TNF에 의해서 사멸되거나 또는 세포 독성이 나타날 수 있는가를 검증하는데 목적을 두었다. 방법 : TNF에 감수성을 보이는 인체의 중피종 세포주인 NCI-H2058과 생쥐 섬유육종 세포주인 WEHI164에 TNF-$\alpha$ 유전자를 retroviral vector를 이용하여 이입하고 TNF를 발현을 시도하였다. DNA 수준과 단백질 수준에서 TNF-$\alpha$ 유전자가 제대로 이입되어 발현되는지 PCR과 ELISA 및 bioassay(MTT assay)로 확인하였다. 그리고, TNF 유전자가 이입된 세포주가 자신이 분비하는 TNF에 사멸되는지 아니면 생존하는지 MTT(dimethylthiazolyl diphenyltetrazolium) assay로 알아보았다. 그리고, 만일 TNF 유전자가 이입된 암세포가 자신이 분비한 TNF에 사멸되지 않고 생존할 경우, TNF 유전자가 이입된 NCI-H2058-TNF와 WEHI164-TNF 암세포주가 외부에서 준 TNF에도 내성을 보이는지도 추가로 MTT assay 방법으로 확인해 보았다. 결과 : 1) TNF-$\alpha$ 유전자 이입 및 발현 확인 PCR을 시행한 결과, TNF 유전자가 이입된 NCI-H2058-TNF와 WEHI164-TNF 세포주는 790 base pair 크기의 진한 DNA band를 보인 반면 각각의 모세포주에서는 보이지 않아서 retroviral vector를 이용한 유전자 이입이 DNA 수준에서 이루어졌음을 확인할 수 있었다. 그리고, NCI-H2058-TNF와 WEHI164-TNF의 상층 배양액의 TNF양을 ELISA와 bioassay(MTT assay)로 측정한 결과, 생물학적 활성을 지닌 TNF를 각각 $23.6{\pm}0.84ng$/24h/$10^6cells$, $12.2{\pm}0.36ng$/24h/$10^6cells$ 생산함을 알 수 있었다. 2) TNF 유전자 이입 전후, 암세포의 TNF에 대한 감수성 비교 TNF 유전자 이입 전후의 TNF에 대한 세포주의 감수성(세포사망율)을 TNF의 농도 변화에 따라 비교한 결과, NCI-H2058의 경우 TNF 농도 100ng/ml에서 모세포는 $25{\pm}3%$의 세포독성을 보인 반면 TNF 유전자 이입 후에는 $3{\pm}2%$의 세포독성을 보여 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.01). 그리고, WEHI-164의 경우도 TNF 농도 100ng/ml에서 모세포는 $73{\pm}5%$의 세포독성을 보인 반면 TNF 유전자 이입 후에는 $3{\pm}2%$의 세포독성을 보여 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.01). 결론 : TNF에 감수성을 보이는 암세포주인 NCI-H2058과 WEHI164에 TNF 유전자 이입을 시행하고 TNF가 발현되게 하였을 때, TNF 유전자를 이입받은 두 암세포주 모두에서 자신이 생산해 내는 TNF에 내성을 보여 생존하였다. 뿐만 아니라 생존한 이들 세포는 외부에서 준 TNF에 대해서도 내성을 보였다. 따라서, 암세포에 대한 TNF 유전자 이입을 통한 유전자 요법이 성공을 거두려면 유전자 이입된 세포에서 분비하는 TNF의 면역 세포 동원 방법 등의 간접적인 항암기전이 필요할 것으로 생각된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제44권3호
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• pp.547-558
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• 1997

연구배경 : 종양괴사인자(tumor necrosis factor ; TNF)는 다양한 생물학적 기능을 가지고 있는바, 그 중 생체외에서 증명된 뚜렷한 항암효과로 말미암아 최근 항암유전자요법의 중요한 대상으로 관심을 모으고 있다. 그러나 유전자 이입의 기술적 문제로 생체외에서 암세포에 유전자 이입을 시행한 후 이를 다시 환자의 생체내로 이식하는 방법이 연구의 주종을 이루고 있다. 그러나 저지들의 과거의 연구를 포함한 여러 연구에서 TNF가 이입된 암세포는 TNF에 대해 내성을 보이는 것으로 증명되었다. 이 획득내성의 기전을 밝히는 것이 종양생물학의 이해를 넓히고 보다 효과적인 항암유전자 요법을 개발하기 위한 매우 중요한 과제로 생각된다. 저자들은 TNF 유전자 이입에 따른 암세포의 TNF에 대한 획득 내성에 새로운 방어단백질의 합성이 관여하는 지를 규명하고자 본 실험을 수행하였다. 방 법 : TNF에 감수성을 보이는 생쥐 섬유육종 세포주인 WEHI164에 TNF-$\alpha$ 유전자를 retroviral vector를 이용하여 이입하고 TNF의 발현을 시도하여 PCR, ELISA, MTT assay로 확인하였고, TNF 유전자가 이입된 세포(WEHI164-TNF)는 TNF에 내성을 보이는지 역시 MTT assay로 검증하였다. WEHI164-TNF세포를 transcription 억제제인 actinomycin D와 translation 억제제인 cycloheximide로 처리한 후 역시 MTT assay로 TNF에 대한 감수성에 변화를 보이는지 확인하였다. 결 과 : 1) TNF-$\alpha$ 유전자 이업 및 발현 확인 PCR을 시행한 결과 TNF 유전자가 이입된 WEHI164-TNF 세포주는 790 base pair 크기의 진한 DNA band를 보인 반면 모세포주는 보이지 않아서 retroviral vector를 이용한 유전자 이입이 DNA 수준에서 이루어졌음을 확인할 수 있었다. 그리고 WEHI164-TNF의 배양상층액에서 TNF양을 ELISA와 MTT assay로 측정한 결과, 생물학적 활성을 지닌 TNF를 $10.9{\pm}1.47ng/24hr/10^6cells$ 생산함을 알 수 있었다. 2) TNF 유전자 이입 전후, 암세포의 TNF에 대한 감수성 비교 TNF 농도 100ng/ml 에서 모세포는 $73{\pm}5%$의 세포독성을 보인 반면 WEHI164-TNF 세포는 $3{\pm}2%$의 세포독성을 보여 통계적으로 유의하게 (p < 0.00) TNF에 대한 내성을 획득함을 알 수 있었다. 3) TNF 유전자 이입 후 획득된 TNF에 대한 내성의 기전 WEHI164-TNF 세포를 actinomycin D로 처리한 경우 TNF 농도 10ng/ml과 100ng/ml에서 각각 $24{\pm}7%$, $44{\pm}6%$의 세포독성을 보여 control의 $6{\pm}2%$, $17{\pm}2%$보다 통계적으로 유의하게(p < 0.01) TNF에 대한 감수성이 부분적으로 회복됨을 관찰할 수 있었다. 그러나 cycloheximide로 처리한 경우에서는 TNF에 대한 감수성에 변화를 관찰할 수 없었다. 결 론 : TNF에 감수성을 보이는 암세포주인 WEHI164에 TNF 유전자를 이입하여 TNF를 발현하게 하였을 때 그 세포 자신은 TNF에 대해 내성을 획득하게되며 이에는 미지의 방어단백질의 합성이 일부 관여할 것으로 판단된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제44권6호
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• pp.1271-1284
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• 1997

연구배경 : 종양괴사인자(tumor necrosis factor ; TNF)는 다양한 생물학적 기능을 가지고 있는 바, 그 중 생체 외에서 증명된 뚜렷한 항암 효과로 말미암아 최근 항암 유전자요법의 중요한 대상으로 관심을 모으고 있다. 현재 유전자 이입의 기술적 문제로 생체 외에서 암세포에 유전자 이입을 시행한 후 이를 다시 환자의 생체내로 이식하는 방법이 연구의 주종을 이루고 있다. 그러나 저자들의 과거의 연구를 포함한 여러 연구에서 TNF가 이입된 암세포는 TNF에 대해 내성을 보이는 것으로 증명되었고 이에는 새로이 방어 단백질을 합성하는 것이 관여할 것이라는 시사가 있었다. 이 획득내성의 기전을 밝히는 것이 종양생물학의 이해를 넓히고 보다 효과적인 항암 유전자요법을 개발하기위한 매우 중요한 과제로 생각된다.

• 한국발생생물학회지:발생과생식
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• 제5권2호
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• pp.101-106
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• 2001

Insulin과 tumor necrosis factor alpha(TNF-$\alpha$)에 의한 초기 배아 발생의 조절기작을 알아보고자 생쥐의 상실배를 대상으로 이들이 첨가된 배양액에서 형태발생, 세포증식을 조사하고, 포배에서 mitogen activated protein kinase(MAPK, ERK1/2)의 활성 변화에 미치는 영향을 조사하였다. Insulin은 상실배의 체외발생 및 포배내 할구 수를 대조군에 비해 유의하게 증가시켰으며, TNF-$\alpha$는 발생율을 유의하게 감소시켰다. Insulin은 TNF- $\alpha$에 의한 배아 발생율 감소를 완화하였다. TNF-$\alpha$는 농도에 의존적으로 MAPK 활성을 감소시켰으며, insulin은 포배에서 MAPK의 활성을 유의하게 증가시킨 반면 TNF-$\alpha$는 처리농도에 의존적으로 MAPK 활성을 감소시켰다. 50 ng/ml 농도의 TNF-$\alpha$를 전처리한 포배에서는 insulin에 의한 MAPK 활성의 증가가 저해되었다. 이러한 결과로부터 생쥐의 착상전 초기 배아 발생조절에 insulin과 TNF-$\alpha$ 사이에 MAPK를 경유하는 cross talk이 존재함을 확인하였고 insulin은 TNF-$\alpha$ 에 의한 배아의 손상을 억제하는 것으로 사료된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제59권6호
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• pp.625-630
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• 2005

배 경 : 삼출성흉수의 원인질환 중 흉수 내 림프구가 우세한 경우는 결핵성흉수와 암성흉수가 가장 흔하다. 그러나 두 질환의 감별은 흉막생검을 비롯한 침습적 방법이 필요하며 약 20% 정도는 진단을 명확하게 내릴수 없다. TNF-${\alpha}$는 종양세포나 다른 염증성세포들과 작용하여 숙주의 면역체계에 중요한 역할을 하며, 감염성 혹은 악성흉수인 경우 흉수 내 TNF-${\alpha}$는 증가한다. 저자들은 결핵성흉수와 악성흉수를 구분하는데 세포성 면역에 관계하는 TNF-${\alpha}$의 유용성을 확인하고자 하였다. 방 법 : 삼출성 흉수로 입원한 환자 46 예(암성흉수 13 예, 결핵성흉수 33 예)를 대상으로 하였다. 혈청과 흉수의 TNF-${\alpha}$를 ELISA법으로 측정하였으며, 혈청에 대한 흉수의 TNF-${\alpha}$ 농도의 비(TNF-${\alpha}$ 비)를 구하였다. 결 과 : 결핵성흉수 및 악성흉수의 혈청 내 TNF-${\alpha}$는 차이가 없었으나, 흉수 내 TNF-${\alpha}$는 결핵성흉수가 유의하게 높았으며(p<0.01), TNF-${\alpha}$ 비 역시 결핵성흉수가 높았다(p<0.05). 그러나 두 질환의 혈청 및 흉수 내 TNF-${\alpha}$의 상관관계는 없었다. ROC 곡선을 이용하여 이들 질환의 감별할 수 있는 기준치를 구하였는데 흉수 내 TNF-${\alpha}$의 절사값을 136.4 pg/mL로 하였을 때 민감도 81%, 특이도 80% (p<0.005), TNF-${\alpha}$ 비는 절사값을 6.4로 하였을 때 민감도 76%, 특이도 70% (p<0.05) 이었다. 곡선밑면적은 흉수 내 TNF-${\alpha}$가 TNF-${\alpha}$ 비보다 유의하게 넓었다. 결 론 : 흉수 내 TNF-${\alpha}$측정과 TNF-${\alpha}$ 비는 결핵성흉수와 암성흉수를 감별진단 하는데 이용될 수 있으며, 흉수 내 TNF-${\alpha}$가 TNF-${\alpha}$ 비보다 더 유용한 지표로 판단된다.

• Journal of Oral Medicine and Pain
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• 제24권4호
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• pp.361-374
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• 1999

F. nucleatum is a gram-negative obligate anaerobe which is the principal and most frequent cause of gingival inflammation and is the predominant pathogen isolated in subsequent periodontal breakdown. It is also one of the most numerous bacteria found in subgingival plaque samples from healthy sites; its numbers are about 10-fold greater in plaque from periodontally diseased sites. The purpose of this study is to examine the effects of outer membrane(OM), outer membrane vesicle(OMV), and lipopolysaccharide(LPS) from F. nucleatum ATCC 25586 strain on the growth of human gingival fibroblasts and HOS 941 cells, and on the $TNF-{\alpha}$ production / $TNF-{\alpha}$ mRNA expression of mouse splenocytes. For the examination of cytotoxic effects, $TNF-{\alpha}$ production and $TNF-{\alpha}$ mRNA expression, the MTT assay, the ELISA and the RT-PCR were performed, respectively. All extracts of F. nucleatum tested were cytotoxic to both of human gingival fibroblasts and HOS 941 cells, and the significant difference of cytotoxic activity among the extracts was not observed. In the effects of these extracts on the $TNF-{\alpha}$ production / $TNF-{\alpha}$ mRNA expression of mouse splenocytes, all extracts of F. nucleatum tested also stimulated the $TNF-{\alpha}$ production / $TNF-{\alpha}$ mRNA expression, but the effects of the OM extracts on the $TNF-{\alpha}$ production / $TNF-{\alpha}$ mRNA expression were higher than those of the OMV and the LPS extracts. The pattern of the $TNF-{\alpha}$ mRNA expression was similar to that of the $TNF-{\alpha}$ production. These results indicate that F. nucleatum seems to contribute to the pathogenesis of periodontal diseases at least by its cytotoxicity, directly and its $TNF-{\alpha}$ production, indirectly.

• 디지털융복합연구
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• 제14권1호
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• pp.321-326
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• 2016

치주질환은 치아주위 조직에 발현된 염증성 질환이다. 전염증성 사이토카인인 $TNF-{\alpha}$는 국소적인 염증이나 전반적인 염증과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 본 연구의 목적은 한국인에서 TNF 유전자 다형성과 전반적 급진성 치주염 간의 관계를 알아보고자 하였다. 연구대상은 실험군이 60명, 대조군이 81명 이었다. 협측에서 DNA를 채취하여 각 제한효소를 이용한 PCR-RFLP에 의해 $TNF-{\alpha}-308$과 -238을 측정하였다. 급진성 치주염 환자에서 $TNF-{\alpha}-308$ 유전자형은 A/A 3.2%, A/G 38.7% 그리고 G/G 82.35%가 나타났으며 대조군에서는 각 9.1%, 45.5%, 45.5%로 유의한 차이를 보이는 결과이다. $TNF-{\alpha}-238$의 대립유전자 2의 빈도는 실험군에서 67.6%, 대조군에서 72.2%로 유의한 차이를 보였다. 이러한 결과에 따르면 $TNF-{\alpha}-308$과 -238의 유전자다변성은 한국인의 급진성치주염과 연관이 있을 것으로 생각된다.

• Journal of Dairy Science and Biotechnology
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• 제25권2호
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• pp.1-4
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• 2007

본 연구는 양(羊)의 초유(初乳)에 발현시킨 $TNF-{\alpha}$ 항체를 이용하여 염증반응에서 생성된 $TNF-{\alpha}$의 활성억제를 통한 염증반응 완화능을 세포단계의 생물검정과 장 염증이 유도된 동물모델을 통해 검증하였다. 실험 결과, 면역반응을 통해 생성된 양(羊)의 초유(初乳)에 함유된 $TNF-{\alpha}$ 항체는 WEHI-13 VAR 세포의 $TNF-{\alpha}$ 활성을 유의적으로 억제함을 확인할 수 있었다. 동물실험 1의 경우, 예상되는 $TNF-{\alpha}$ 항체의 염증반응 억제 효과보다 유도된 염증반응의 정도가 강하였고, 동물실험 2의 경우 대장염 유도에 대해 실험동물간의 민감성 차이를 나타내었다.

• Toxicological Research
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• 제8권2호
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• pp.343-357
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• 1992

Tumor necrosis factor-${\alpha}$(TNF), a polypeptide hormone secreted primarily by activated macrophages, was originally identified on the basis of its ability to cause hemorrhagic necrosis and tumor regression in vivo. Subsequently, TNF has been shown to be an important component of the host responses to infection and cancer and may mediate the wasting syndrome known as cachexia. These systemic actions of TNF are reflected in its diverse effects on target cells in vitro. TNF initiates its diverse cellular actions by binding to specific cell surface receptors. Although TNF receptors have been identified on most of animal cells, regulation of these receptors and the mechanisms which transduce TNF receptor binding into cellular responses are not well understood. Therefore, in the present study, the mechanisms how TNF receptors are being regulated and how TNF receptor binding is being transduced into cellular responses were investigated in rat liver plasma membranes (PM) and ME-180 human cervical carcinoma cell lines. $^{125}I$-TNF bound to high ($K_d=1.51{\pm}0.35nM$)affinity receptors in rat liver PM. Solubilization of PM with 1% Triton X-100 increased both high affinity (from $0.33{\pm}0.04\;to\;1.67{\pm}0.05$ pmoles/mg protein) and low affinity (from $1.92{\pm}0.16\;to\;7.57{\pm}0.50$ pmoles/mg protein) TNF binding without affecting the affinities for TNF, suggesting the presence of a large latent pool of TNF receptors. Affinity labeling of receptors whether from PM or solubilized PM resulted in cross-linking of $^{125}I$-TNF into $M_r$ 130 kDa, 90 kDa and 66kDa complexes. Thus, the properties of the latent TNF receptors were similar to those initially accessible to TNF. To determine if exposure of latent receptors is regulated by TNF, $^{125}I$-TNF binding to control and TNF-pretreated membranes were assayed. Specific binding was increased by pretreatment with TNF (P<0.05), demonstrating that hepatic PM contains latent TNF receptors whose exposure is promoted by TNF. Homologous up-regulation of TNF receptors may, in part, be responsible for sustained hepatic responsiveness during chronic exposure to TNF. As a next step, the post-receptor events induced by TNF were examined. Although the signal transduction pathways for TNF have not been delineated clearly, the actions of many other hormones are mediated by the reversible phosphorylation of specific enzymes or target proteins. The present study demonstrated that TNF induces phosphorylation of 28 kDa protein (p28). Two dimensional soidum dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis(SDS-PAGE) resolved the 28kDa phosphoprotein into two isoforms having pIs of 6.2 and 6.1. The pIs and relative molecular weight of p28 were consistent with those of a previously characterized mRNA cap binding protein. mRNA cap binding proteins are a class of translation initiation factors that recognize the 7-methylguanosine cap structure found on the 5' end of eukaryotic mRNAs. In vitro, these proteins are defined by their specific elution from affinity columns composed of 7-methylguanosine 5'-triphosphate($m^7$GTP)-Sepharose. Affinity purification of mRNA cap binding proteins from control and TNF treated ME-180 cells proved that TNF rapidly stimulates phosphorylation of an mRNA cap binding protein. Phosphorylation occurred in several cell types that are important in vitro models of TNF action. The mRNA cap binding protein phosphorylated in response to TNF treatment was purifice, sequenced, and identified as the proto-oncogene product eukaryotic initiation factor-4E(eIF-4E). These data show that phosphorylation of a key component of the cellular translational machinery is a common early event in the diverse cellular actions of TNF.