• The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
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• 제20권4호
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• pp.433-440
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• 2016

Inositol-1,4,5-triphosphate [$IP_3$] receptors binding protein released with $IP_3$ (IRBIT) was previously reported as an activator of NBCe1-B. Recent studies have characterized IRBIT homologue S-Adenosylhomocysteine hydrolase-like 2 (AHCYL2). AHCYL2 is highly homologous to IRBIT (88%) and heteromerizes with IRBIT. The two important domains in the N-terminus of AHCYL2 are a PEST domain and a coiled-coil domain which are highly comparable to those in IRBIT. Therefore, in this study, we tried to identify the role of those domains in mouse AHCYL2 (Ahcyl2), and we succeeded in identifying PEST domain of Ahcyl2 as a regulation region for NBCe1-B activity. Site directed mutagenesis and coimmunoprecipitation assay showed that NBCe1-B binds to the N-terminal Ahcyl2-PEST domain, and its binding is determined by the phosphorylation of 4 critical serine residues (Ser151, Ser154, Ser157, and Ser160) in Ahcyl2 PEST domain. Also we revealed that 4 critical serine residues in Ahcyl2 PEST domain are indispensable for the activation of NBCe1-B using measurement of intracellular pH experiment. Thus, these results suggested that the NBCe1-B is interacted with 4 critical serine residues in Ahcyl2 PEST domain, which play an important role in intracellular pH regulation through NBCe1-B.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제16권1호
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• pp.1-9
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• 2016

국내 정부 지원 무료 검사로 진행 중인 6종 신생아 선별 검사에서 호모시스틴뇨증을 진단하기 위해 메티오닌의 증가가 마커로 사용되고 있다. 그러나 실제 고메티오닌혈증에서 감별해야 하는 질환들에는 간질환, tyrosinemia type I (MIM #276700), methionine adenosyltransferase (MAT) I/III 결핍, glycine N-methyltransferase (GNMT) 결핍, adenosylhomocy-steine hydrolase (SAHH) 결핍, adenosine kinase (ADK) 결핍, citrin deficiency (citrullinemia type I) 등이 있다. 고메티오닌혈증의 흔한 원인이자 양성 질환으로 알려졌던 MAT I/III 결핍 질환은 유전 방식에 따라 신경학적 증상 발현 및 치료의 필요성이 보고되고 있어 신생아 선별검사에서 고메티오닌혈증 양성으로 나올 경우 감별 진단 및 처치에 대한 가이드라인이 필요하겠다. 신생아 선별검사에서 고메티오닌혈증 양성으로 나올 경우, 간수치 및 혈장 아미노산 분석, 혈장 총 호모시스테인 수치를 통해 여러 질환 들을 감별할 수 있으며 혈장 총 호모시스테인의 증가가 40 umol/L 미만의 경우에서는 MAT I/III 결핍을 먼저 고려해 볼 수 있겠다. MAT I/III 결핍에서는 우성 유전형일 경우에는 치료가 필요 없지만 열성 유전형에서는 정기적인 발달 지표, 혈장 메티오닌과 총 호모시스테인 수치의 추적이 필요하겠으며 심한 고메티오인혈증(>800umol/L)에서는 저메티오닌식이를, 발달 지연, 뇌말이집 형성 장애가 동반한 경우에는 S-adenosylmethio-nine (SAM) 복용을 고려한다. 호모시스틴뇨증에서는 절반에서 피리독신 반응형을 보이고 피리독신 반응형은 조기에 메티오닌 증가가 없을 수 있기에 선별검사에서 놓칠 수 있다. 치료에는 저메티오닌 식이, 피리독신, 베타인, 엽산 등이 있으며 베타인 투약시 메티오닌 증가로 인한 뇌부종에 대한 주의가 필요하다. 그 외 GNMT, SAHH, ADK 결핍은 현재 환자 수와 예후가 제한적으로 조기 진단 및 치료에 대한 뚜렷한 이득이 명확하지 않은 상태이다. 미국, 유럽의 일부 기관들에서는 낮은 메티오닌 수치로 재메칠화 장애에 대한 선별검사도 시행하고 있어 국내에도 관련 질환에 대한 현황 및 선별검사 도입의 필요성에 대해 논의가 필요하겠다.

• The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
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• 제14권6호
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• pp.407-412
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• 2010

3-Deazaadenosine (DZA), a potent inhibitor of S-adenosylhomocysteine hydrolase, was previously proposed to induce intrinsic apoptosis in human leukemic cells. In the present study, we analyzed the mechanism underlying the DZA-induced intrinsic apoptotic pathway. DZA activated typical caspase-dependent apoptosis in HL-60 cells, as demonstrated by an accumulation of hypo-diploidic cells, the processing of multiple procaspases and an inhibitory effect of z-VAD-Fmk on this cell death. During DZA-induced apoptosis, cytochrome c (cyt c) was released into the cytosol. This was neither prevented by z-VAD-Fmk and nor was it associated with the dissipation of mitochondrial membrane potential (${\Delta}{\Psi}_m$). Prior to the release of cyt c, BAX was translocated from the cytosol to mitochondria and underwent oligomerization. Finally, the overexpression of BCL-XL protected HL-60 cells from apoptosis by blocking both the cyt c release and BAX oligomerization. Collectively, these findings suggest that DZA may activate intrinsic apoptosis by stimulating BAX activation and thereby the release of cyt c.