• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제43권3호
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• pp.308-322
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• 1996

연구배경 : 히스타민은 폐혈관주위의 비만 세포내에 풍부하게 분포하니 아직까지 급성 폐손상의 병리기전에 있어 히스타민의 역할에 대해서는 규명되어 있지 않았다. 히스타민은 IL-1 이나 IL-8과 같은 cytokine 사이에 상호작용이 있고 혈관내피 표면상에 P-selectin의 표현을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이에 저자들은 건강한 백서의 기도내로 침윤이 증가되며 히스타민과 TNF를 병용 투여서는 TNF 단독 투여사보다 폐장내 호중구의 침윤이 증폭되고 폐손상의 정도가 증가 될 것으로 가정하였다. 방법 : 몸무게 270-370gm인 Sprague-Dawley 쥐를 사용하여 정상군은 생리식염수 0.5mL을, 치료군은 체증 1Kg 당 $1.1{\mu}g$, $11{\mu}g$ 및 $55{\mu}g$의 히스타민을 단독 혹은 TNF 500ng과 함께 병용하여 기도로 투여하거나 히스타민 $55{\mu}g$과 IL-1 50ng을 병용투여 한 뒤 5시간 뒤 에 폐조직 내 myeloperoxidase(MPO) 활성도와 폐포액내 호중구 수 및 쥐의 IL-8으로 고려되는 cytokine-induced neutrophil chemoattractant(CINC)의 활성도 그리고 폐혈관내 알부민의 폐조직내로의 누출을 측정하였다. 또한 TNF와 히스타민을 병용투여한 뒤 TNF와 히스타민 병용치료군에 항히스타민제를 경정맥내로 주입한 뒤 동일한 방법으로 각 지표들을 측정하여, 관찰된 상승효과가 차단되는지를 보았다. 곁과 1) TNF치료군은 정상군에 비하여 폐장내 MPO 활성도, 기관폐포액내 홍중구수 및 폐혈관의 누출이 더 높게 나타났으며(각 p<0.001), 히스타면 투여군은 11 및 $55{\mu}g/kg$ 투여군에서 정상군에 비해 MPO 활성도만이 높게 나타났다(p<0.05) 2) 폐장내 MPO 활성도는 기도내로 TNF와 병용투여한 히스타민 $1.1{\mu}g$군, $11{\mu}g$군 및 $55{\mu}g$ 군 모두에서 정상군에 비해 증가되어 나타났으며(각 p<0.001) 히스타민 $11{\mu}g/kg$ 병합투여군에서는 TNF 단독치료군에 비해서도 높게 나타났다(p=0.0251). 기관폐포액내 호중구의 수는 히스타민 1.1, 11 및 $55{\mu}g/kg$군 모두에서 정상군(p<0.05)에 비해 증가되어 나타났으며 $1.1{\mu}g/kg$군은 TNF 단독치료군에 비해서도 높았다(p=0.0367). 급성 폐혈관 히스타민 $1.1{\mu}g$군, $11{\mu}g$군 $55{\mu}g$군에서 정상군에 비해 증가되었으나(p<0.001), TNF 치료군과는 차이가 없었다. 3) TNF와 히 스타민 1.1, 11 및 $55{\mu}g/kg$이 병용투여된 군 모두에서 정상군에 비해 폐포 세척액내 CINC 활성도가 유의하게 증가되었다(각각 p-값<0.01 및< 0.05) 4) $H_1$ 수용체차단제인 mepyramine과 $H_2$ 수용체차단제인 ranitidine 세척액내 증폭되었던 호중구 수 및 CINC의 활성도를 감소시켰다(각각 p-값>0.05) 5) IL-1과 병용 투여한 히스타민은 정상군에 비해 MPO 활성도 및 급성 폐혈관 누출이 증가되었으나(p<0.05), IL-1 치료군과는 차이가 없었다. 결론 : 본연구의 결과로서 백서의 기도내로 국소적으로 히스타민을 투여시 5시간 이내에 폐조직내 호중구의 침윤이 증가되고 TNF로 유도된 폐조직내 MPO 활성도 및 기관폐포액 내 호중구 수의 증가가 증폭되나 폐혈관내 알부민의 폐장내 누출의 증폭작용이 없고 IL-1으로 유도된 폐손상에도 급성 폐손상의 증폭작용이 관찰되지 않으므로 TNF나 IL-1으로 유도되는 급성 폐손상에 히스타민 병용 투여에 의한 폐손상의 증폭작용은 없을 것으로 사료되었다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제44권2호
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• pp.360-378
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• 1997

연구배경 : 그람음성균 외세포벽 구성체의 일부인 리포다당질(lipopolysaccharide)로 구성된 내독소는 그람 음성균 유발 감염으로 발생원 염증 반응을 설명하는 주요소이다. 내독소(리포다당질)는 특히 호중구의 조직내 침윤을 특정으로 하는 급성 폐손상을 조장하며, 이러한 폐손상 발생 기전의 하나로서 내독소 자극에 의한 폐장내 효과세포(effector cells)의 cytokines 발현이 알려져 있다. 이때 유리된 cytokines은 다시 염증세포 및 폐장내 기질세포등에 영향을 주어 급성 폐손상이 초래되는 것으로 설명되어지고 있다. 저자들은 실험백서에서 아치사량의 내독소를 정맥내 주입한 유발된 급성 폐손상에서 내독소 주입후 시간에 따른 폐손상의 변화를 관찰하고 이틀 염증세포가 폐손상에 미치는 영향을 보고자 하였다. 방 법 : 체중 200g내외의 건강한 백서의 미부 정맥을 통하여 내독소를 5mg/kg 용량으로 주입후 각각 0, 3, 6, 24, 72시간째 기관지폐포세척술을 시행하여 총 세포수 및 분획 세포수를 산출하고, 총 단백량 및 $TNF{\alpha}$와 IL-6 측정과 동시에 조직소견의 검색을 각기 비교, 관찰하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 결 과 : 기관지폐포세척 총 백혈구수와 단백 농도는 각각 3시간에 유의한 증가를 보였다(p < 0.05). 72시간에 총 백혈구수의 유의한 감소에도(p < 0.05) 불구하고 단백농도는 계속 증가되있는 소견을 보였다. 기관지폐포 세척 총 백혈구수와 단백 농도와는 유의한 상관관계를 나타내었다(r = 0.65, p < 0.001). 기관지폐포세척 총 백혈구수와 호중구 및 단핵구수 간에는 유의한 상관관계를 보였으며(r = 0.97, p < 0.001 ; r = 0.61, p < 0.001), 단백농도와 호중구 및 단핵구수 간에도 유의한 상관관계를 보였다(r = 0.55, p < 0.005 ; r = 0.64, p < 0.001). 기관지폐포세척 단핵구는 관찰기간동안 계속 유의한 증가를 보였으나 호중구는 72시간에 의미있는 감소를 보여 폐손상 과정에서 단핵구는 지속적인 역할을 할 것으로 생각되었다. IL-6와 TNF 농도는 3 및 6시간째에 각각 최대치를 보였으며 24 및 72시간군과 비교하여 유의한 감소를 보였다(p < 0.05). 이들 상호간에 관련성은 없었으며, 특히 급성 폐손상 3 및 6시간군까지의 초기 관찰 기간중 $TNF{\alpha}$와 총 백혈구수 및 단핵구수 각각에서 유의한 상관관계를 보였다(r = 0.61, p < 0.05 ; r = 0.67, p < 0.05). 조직 소견의 검색 결과 폐장내 침윤 염증 세포수와 폐포벽 두께 정도와는 유의한 상관성이 관찰되었다(r=0.61, p<0.000). 3시간에는 단지 염증 세포의 침윤만이 유의한 증가를 보여(p < 0.001) 폐손상 초기에는 염증 세포의 침윤이 간질조직의 변화를 선행하는 것으로 사료되었으며, 72시간에서는 폐포벽의 두께만이 유의하게 감소된 결과(p < 0.005)를 보여 폐손상후 재생 과정중 폐포벽의 부종이 가장 먼저 감소되는 것으로 사료되었다. 결 론 : 내독소 유발 급성 폐손상에서 (1) 호중구는 주된 염증 세포로 작용하나 단핵구/폐포대식세포 및 폐장내 비면역세포등이 폐손상의 발생 및 진행에 중요한 역할을 할 것으로 사료되었다. (2) 기관지폐포세척 IL-6는 $TNF{\alpha}$와 비종속 관계를 보였고 조기에 최대치를 보여, 특히 IL-6 분비는 폐장내 다양한 세포에서 유래될 것으로 사료되었다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제45권6호
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• pp.1236-1251
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• 1998

연구배경 : 급성폐손상의 병태생리학적 기전에는 염증세포들이 분비하는 다양한 염증성 매개물질들이 매우 중요한 역할을 한다. 이중 특히 tumor necrosis factor-$\alpha$ (TNF-$\alpha$) 는 다른 염증세포들의 화학주성 및 각종 염증성 매개물질 분비에 영향을 미치는 proin-flammatory cytokine으로 작용하는 한편, 직접적으로 세포손상을 야기시키는 세포독성 cytokine으로도 작용하는데, 급성폐손상에서 TNF-$\alpha$와 폐조직 손상과의 직접적인 관련성에 대해서는 아직 구체적으로 확인된 바가 많지 않다. 또한, 최근에 생체내 방어기전으로 스트레스 단백질에 대한 관심이 높아지면서, 단핵구에 내독소를 처치하거나, 동물에 내독소를 투여하기 전에 미리 스트레스 단백질을 합성시킨 경우, 내독소에 의한 손상을 감소시켜 준다는 연구가 보고되었지만, 내독소 자극 자체만으로 스트레스 단백질 합성이 유도되는지는 아직 분명하지 않다. 이에 저자들은 내독소 유도성 급성 폐손상에서 TNF-$\alpha$ 분비와 폐조직 손상을 포함한 일련의 염증반응과의 관계를 분석하고, 생체내 내독소 자극에 대하여 폐포대식세포에서 스트레스 단백질을 포함한 새로운 단백질 합성이 유도되는지 여부를 분석하고자 하였다. 연구방법 : 흰쥐의 기관내로 내독소를 투여한 후 시간별로 기관지폐포세척액내 TNF-$\alpha$농도, 염증세포 백분율 변화, 병리조직학적 소견을 관찰하고, 또한 각 시간대의 폐포대식세포에서 sodium dodesyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis와 inducible heat stress protein72에 대한 면역화학염색을 시행하여 단백질 합성양상을 분석하는 한편, 폐포대식세포에 다양한 농도의 내독소 자극과 열처리를 가한 후, 배양상층액에서 tumor necrosis factor-a 농도를 측정하고, 폐포대식세포의 단백질 합성양상을 분석하였다. 연구결과 : 내독소 투여 후 tumor necrosis factor-$\alpha$는 첫 1시간째부터 현저하게 증가하여 (p< 0.0001) 3시간째 최고치에 이르렀고 6시간째는 감소하기 시작하여 12시간째는 정상 대조군 수준으로 감소하였다. 내독소 투여 후 염증세포 백분율의 변화는 2시간째부터 시작하여 6시간째 최고에 이르러 12시간째까지 지속하였으며, 장시간째에 정상 대조군 수준으로 회복하였다. 병리조직학적 소견상 폐손상 지표 점수는 내독소 투여후 6시간째 최고치에 이르러 24 시간째까지 지속하였다. 내독소 투여 후 분리한 폐포대식세포에서 첫 1시간째부터 장시간째까지 정상 대조군에서는 관찰할 수 없던 35kDa의 새로운 단백질 띠가 관찰되었으며, 면역화학염색상 inducible heat stress protein72는 관찰되지 않았다. 내독소 자극을 가하지 않은 정상 대조세포군에 비해 내독소 자극을 가한 세포군의 배양상층액에서 tumor necrosis factor-$\alpha$ 농도가 유의하게 높았으며 (p<0.001), 내독소 자극만 가한 세포군에 비해 열충격 전처치후 내독소 자극을 가한 세포군의 배양상층액에서 tumor necrosis factor-$\alpha$ 농도가 10 ${\mu}g/ml$ 내독소 자극군만 제외하고 모두 유의하게 감소하였다 (p<0.05). 내독소 자극만 가한 세포군은 10 ${\mu}g/ml$의 고농도에서만 35 kDa 의 단백질 띠가 합성되었고 inducible heat stress protein72는 관찰되지 않았다. 열충격 전처치후 내독소 자극을 가한 세포군은 모두 inducible heat stress protein72가 관찰되었다. 결 론 : 기관내 내독소 투여에 의한 급성 폐손상에서 tumor necrosis factor-$\alpha$는 폐손상 정도와 밀접한 관련이 있다. 또한 내독소 자극에 의해서는 폐포대식세포에서 inducible heat stress protein72 합성이 유도되지 않으며, 35 kDa의 새로운 단백질 합성이 유도되었는데, tumor necrosis factor-$\alpha$ 농도 및 병리조직소견과의 관계를 볼 때, 급성 폐손상에 있어 35 kDa 단백질이 방어적인 역할을 담당하지는 않을 것으로 보이며, 이에 대해서는 향후 더 연구가 필요할 것으로 생각된다.

• Journal of Chest Surgery
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• 제36권8호
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• pp.545-558
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• 2003

급성 폐 손상을 초래하는 성인호흡곤란증후군(ARDS)은 높은 치사율 때문에 많은 임상의들의 관심과 연구대상이 되어왔다. 그동안 선행 연구자들의 지속적인 노력에도 불구하고 유아 및 소아그룹의 ARDS에 관한 병태생리학적 규명은 여전히 미흡한 실정이다. 본 연구는 어린 토끼(생후 약 8주)를 실험적 내독소성 급성폐손상 모델로 사용하여 유소아 그룹의 급성폐손상 병태생리의 시간적 진행양상을 규명하기 위해 전향적으로 계획되었다. 대상 및 방법: 연구목적에 따라 실험용 토끼를 대조군(n=8)과 실험적 급성폐손상을 위한 내독소 투여군으로 나눈 후, 검체의 채취시간에 따라 내독소 투여군을 다시 3, 6, 12 및 24시간 군으로 아그룹화하였다(시간대별 각 군의 n=8). 토끼의 귀정맥을 통해 대장균 내독소(Escherichia coli serotype O55. B5)를 0.50 mg/kg 투여한 후, 각 군별로 혈액 및 기관지폐포 세척액을 채취하여 백혈구계의 동태, 면역학적 인자들, 단백질 농도를 측정하였고, 폐의 병리조직학적 소견도 함께 관찰하였다. 결과: 내독소 투여군들에서 3시간 및 6시간대에 혈액 내 호중구, 림프구, 단 구, 그리고 호산구 수 감소에 기인한 총 백혈구 수의 유의한 감소가 있는 반면, 12시간 및 24시간 때 호중구 수 증가에 기인한 총 백혈구수의 증가가 있었다(p <0.05). Tumor necrosis factor-${\alpha}$ (TNF-${\alpha}$) 및 interleukin-1 ${\beta}$ (IL-1 ${\beta}$ )의 혈중농도는 대부분의 시간대에 내독소 투여군들이 대조군보다 유의하게 높았다(p <0.05). Superoxide dismutase (SOD) 농도는 3시간 및 6시간 때에는 내독소 투여군들이 대조군보다 높았으나(p<0.05) 12시간 때에는 오히려 낮았다(p <0.05). 기관지폐포 세척액 내 총 백혈구 수와 단백질 농도는 내독소 투여군들이 전 시간대에 걸쳐 대조군보다 유의하게 높았다(p<0.05). 내독소 투여군들의 경우 기관지폐포 세척액의 출혈성 경향을 보였다. 내독소 투여군들은 페간질 및 실질조직 내 주로 림프구와 단구로 구성된 염증성 세포들의 심한 침윤, 폐포 내 약간의 호중구 격절, 그리고 간질의 비후와 같은 폐 손상 징후를 보였다. 이러한 현상은 내독소 투여 6시간대에 가장 심하였으나 시간경과에 따라 조금씩 호전되었다. 내독소 투여군들의 면역학적 표식자들(TNF-${\alpha}$, IL-1${\beta}$, SOD)과 기괸지폐포 세척액 변수들 간에 여러 시간대에 걸쳐 유의한 양 혹은 음의 상관관계를 보였다(p<0.05). 결론: 내독소는 어린 토끼에 있어 급격하고 치명적인 급성염증성 폐손상을 일으키며 그 병태생리학적 진행이 6시간대까지는 시간의존성으로 격심해지고 이후부터 완화되는 경향을 보였다. 이러한 내독소 기인성 급성폐손상의 발생과 진행에는 혈액학적, 면역학적, 생화학적 변수들이 복합적으로 관여하였으며, 어린 토끼는 혈액 내 투여된 내독소에 대해 매우 민감하고 신속한 반응을 보임으로써 향후 유아 및 소아그룹 연구를 위한 실험동물모델로서의 이용 가능성을 보여주었다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제17권2호
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• pp.100-107
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• 1999

목적: N2 병기 비소세포폐암에서 수술 전 동시화학방사선요법과 수술을 적용하여 급성 부작용, 수술 절제가능성 및 수술 후 병기 강하율을 보고하고자 한다. 대상 및 방법: 1997년 5월부터 1998년 6월까지 삼성서울병원에서 N2 병기 비소세포폐암으로 진단 받은 15명의 환자들을 대상으로 하였다. 환자들 연령의 중앙값은 61세(45~67세), 남녀 성비는 12:3 이었으며 세포 조직형은 편평상피암종이 11명, 선암종이 4명이었다. 치료 전 임상적 T병기는 T1, T2, 및 T3가 각각 2명, 12명, 및 1명씩이었으며 모든 환자들이 N2 병기로서 이중 10명은 종격동내시경을 통한 조직생검을 통하여 종격동 림프절 전이를 확인하였고 나머지 5명은 흉부 CT 영상 상 종격동 림프절 전이가 강력히 의심된 경우였다. 수술 전 방사선치료는 흉부 CT영상을 기준으로 하여 원발 병소, 동측 폐문부 및 종격동 림프절에 대하여 10MV X-선을 이용하여 45Gy를 5주간에 걸쳐서 조사하도록 계획하였다(일회 선량 1.8 Gy, 일일 1회, 주 5회). 수술 전 복합화학요법은 cis-Platin(100mg/m$^{2}$)을 제 1일에 급속 정주하고 Etoposide(50mg/m$^{2}$/day)를 제 1일부터 제 14일까지 경구로 2회에 분복하도록 하였으며, 첫번째 화학요법은 방사선치료의 시작일에, 두 번째 화학요법은 4주 후에 시행하도록 계획하였다. 수술은 방사선-복합화학요법의 완료 3주째에 흉부 CT 영상을 얻어 병변의 진행이나 원격전이의 소견이 없음을 확인한 후 시행하였다. 결과 : 방사선치료는 15명 모두에서 계획된 목표 선량 45Gy를 조사하였으며, 복합 화학요법은 11명의 환자에서는 계획대로 2회를, 나머지 4명에서는 1회만 시행하였다. 본 연구의 치료 방법과 관련하여 1명의 환자가 수술 15일만에 급성 호흡부전으로 사망하였으며 입원치료를 요하는 정도의 급성 부작용의 발현은 방사선폐렴과 호중구 감소로 인한 발열이 각각 1명, 2명이었다. 급성 식도염은 RTOG grade 1이 9명, grade 2가 3명으로 대체로 경미한 편이었다. 총 26회의 복합 화학요법과 관련된 급성 부작용으로 grade 3 이상의 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 및 빈혈이 각각 26.9%, 7.7%, 3.8%에서 나타났다. 수술을 시행한 환자는 13명으로 이 중 12명에서 근치적 절제술이 가능하여 수술절제율은 92.3%(12/13) 이었다. 한 명에서는 수술 시 늑막 전이가 확인되어 절제 수술을 시행하지 못하였다. 다른 2명은 수술을 거부하였다. 수술 후 병리학적 T병기는 T0, T1, 및 T2가 각각 3명, 6명, 및 3명이었으며 N병기는 N0, N1, 및 N2가 각각 8명, 1명, 및 3명이었다. 병리학적 완전 관해는 모두 3명의 환자에서(27.3%) 확인되었으며, 수술 전 임상적 병기와 비교하여 볼 때 병기 강하, 불변, 상승이 각각 8명(61.5%), 4명(30.8%), 1명(7.7%) 이었다. 결론 : N2 병기 비소세포폐암에 대한 동시화학방사선요법은 대체로 만족할 만한 결과를 얻을 수 있었으나 보다 많은 환자들을 대상으로 하는 장기간의 추적 관찰을 요한다.