• 대한임상검사과학회지
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• 제56권3호
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• pp.198-206
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• 2024

PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs)은 기존의 저분자(small moleule)로는 타겟팅이 어려웠던 단백질을 제거하기 위한 새로운 치료 전략을 제공한다. EZH2는 림프종 치료의 중요한 타겟인 메틸트랜스퍼라제(methyltransferase)이지만, 임상에서 널리 사용되지 않는다. 이전 연구에서 우리는 임상에서 사용되는 EZH2 억제제와 PROTAC 기반의 EZH2 분해제를 비교했으며, PROTAC 기반 분해제가 훨씬 더 효과적임을 확인했다. 이를 바탕으로, 우리는 PROTAC 기반의 EZH2 분해제와 기존 림프종 치료제인 METTL3 억제제를 병용하여 버킷림프종 세포의 증식과 세포 사멸에 미치는 영향을 조사했다. CCK-8 분석을 통해 두 약물이 단독 및 병용 처리 시 농도 의존적으로 Daudi 및 Ramos 세포 성장을 유의미하게 억제하는 것을 확인했다. 병용 치료는 세포 증식을 현저히 억제하고, annexin V/PI 염색을 통해 세포 사멸을 유도하는 것으로 확인되었다. 유세포 분석에서는 G0/G1 단계의 감소와 함께 G2/M 단계에서의 세포 주기 정지를 보였다. 웨스턴 블럿(western blot) 분석에서는 cleaved PARP, cleaved caspase-3, TP53 및 PUMA의 증가된 수준을 나타내어 p53 의존적인 세포 사멸이 강화됨을 증명했다. 우리는 이 연구 결과가 이 병용 요법이 버킷림프종 치료에 유망한 접근법임을 제안한다.

• BMB Reports
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• 제54권6호
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• pp.305-310
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• 2021

Cereblon (CRBN) is a multi-functional protein that acts as a substrate receptor of the E3 ligase complex and a molecular chaperone. While CRBN is proposed to function in mitochondria, its specific roles are yet to be established. Here, we showed that knockdown of CRBN triggers oxidative stress and calcium overload in mitochondria, leading to disruption of mitochondrial membrane potential. Notably, long-term CRBN depletion using PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) induced irreversible mitochondrial dysfunction, resulting in cell death. Our collective findings indicate that CRBN is required for mitochondrial homeostasis in cells.