In this study, we investigated whether PLGA microspheres in combination with hyaluronic acid (HA) gel have appropriate properties as a bulking agent for urologic injection therapies and whether the implantation of PLGA microspheres and HA gel induces angiogenesis in the newly formed tissues. In order to investigate whether this bulking agent is injectable, this material was injected through 24-gauge needles into the subcutaneous dorsum of the mouse. The bulking agent was easily injected without needle obstruction. Histological analyses of the hybrid tissues at 2 weeks showed that host cells at the surrounding tissues migrated into the spaces between the implanted PLGA microspheres and formed tissue-like structures. An inflammatory response to the implants was mild at 2 weeks and diminished at 8 weeks. Importantly, extensive ingrowth of blood vessels was observed in the hybrid tissues formed by the injection of PLGA microspheres and HA, whereas blood vessels rarely formed in the hybrid tissues formed by the injection of PLGA microspheres only. The implant volume was conserved for almost the entire implantation period. Histological analyses of the distant organs of the bulking agent-implanted animals, such as the lungs, liver, heart, brain, kidney, and spleen, showed no evidence of the injected microsphere migration. These results show that PLGA microspheres in combination with HA possess the appropriate characteristics for a bulking agent for urologic injection therapies and induce extensive blood vessel formation in the hybrid tissues.
이중층 미립구는 단일층 미립구에 비해서 낮은 초기 방출량과 국소 지항성, 및 약물 방출량 제어 등의 장점 을 갖고 있다. 그러나 포접 방식이 까다롭고 2단계 이상의 제조 과정이 필요하며 특히 미립구 제조 시 크기 조절이 어렵다는 단점을 갖고 있다. 따라서 본 연구에서는 락타이드글리콜라이드 공중합체(PLGA)와 덱스트란의 서로 다른 고분자를 초고주파 분쇄 유무에 따른 수중유형(O/W) 용매 증발법을 이용하여 이중층 미립구를 제조하였다. 또한 PLGA의 농도에 따라 미립구 크기의 변화를 연구하였다. 이중층 미립구는 전자주사현미경, 동초점 형광 레이저현미경(CFLM), 캠스코프를 이용하여 조사하였다. 제조된 이중층 미립구의 외부층이 매끄러운 구형의 형태를 나타냄을 확인할 수 있었으며, 절단시 내부층과 외부층의 형태를 확실히 구분할 수 있었다. 이에 외부층과 내부층의 구성 물질을 확인하고자 플루오르신-5-이소시아네이트-덱스트란(FITC-덱스트란)을 이용해 CFLM을 관찰한 결과 형광을 띠는 덱스트란으로 구성된 내부층과 형광을 띠지 않는 PLGA 외부층을 관찰하였다. 또한 PLGA의 함량에 따른 미립구의 크기는 전체적으로 증가하는 경향을 확인하였다. 이와 같은 결과로부터 비교적 간단한 수중유형 용매 증발법을 이용하여 PLGA와 덱스트란의 이중층 미립구의 제조가 가능함을 확인할 수 있었다.
목적: 본 선행 연구는 recombinant human transforming growth factor-${\beta}2$ (rhTGF-${\beta}2$)/ poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) 복합체를 타이타늄 임플란트에 처리하였을 때 골 유착에 미치는 영향을 알아보기 위해 시행된 것으로 토끼 모델을 사용하였다. 재료 및 방법: 8개의 임플란트를 300V에서 3분 동안 양극 산화하였다. 그 중 4개는 electrospray법으로 rhTGF-${\beta}2$/PLGA를 코팅하여 실험군으로 설정하였다. 4마리의 New Zealand rabbit의 tibiae에 1개씩의 실험군과 대조군 임플란트를 식립하였으며, 3주와 6주에 2마리씩 희생하여 micro-computed tomography(microCT) 촬영 후 분석하였다. 결과: Scanning electron microscope (SEM) 사진에서 rhTGF-${\beta}2$/PLGA 입자가 임플란트 표면에 균일하게 분산되어 있음을 확인하였다. MicroCT 분석 결과 통계적으로 유의하지는 않지만 rhTGF-${\beta}2$/PLGA를 처리한 임플란트가 bone volume/total volume (BV/TV)와 trabecular thickness (Tb.Th) 값이 더 높은 경향성을 보였으며, cross sectional view에서 더 많은 골이 형성되었음을 확인하였다. 결론: rhTGF-${\beta}2$/PLGA 표면처리된 임플란트가 주변 골의 양적 성장을 촉진시킬 수 있으며 임플란트 초기 골 유착을 증진시킬 수 있는 가능성을 보였다.
본 연구에서는 혈액투석 시 필요한 혈관접근통로로 활용되는 expanded poly(tetrafluoro ethylene)(ePTFE) 인공혈관을 표면 개질하였다. 생분해성 합성고분자인 poly(D,L-lactide-$co$-glycolide)(PLGA)와 함께 항암제로서 뿐만아니라 항증식제제로서 널리 쓰이고 있는 파클리탁셀을 인공혈관 표면에 코팅함으로써 PLGA가 생분해됨에 따라 파클리탁셀을 서방할 수 있도록 고안하였다. 인공혈관의 다공구조 특성을 유지하면서 인공혈관 표면에 1.96 mg/$cm^2$의 PLGA가 코팅되었음을 ATR-FTIR을 통해 확인하였다. 또한 0.263 mg/$cm^2$의 파클리탁셀이 인공혈관에 코팅되었음을 HPLC로 확인하였다. PLGA를 코팅함으로써 인공혈관의 모듈러스는 감소하였으나 인장강도는 향상되었다. 약물방출 실험 결과 PLGA의 생분해거동에 동반하여 코팅된 파클리탁셀의 약 35%가 28일 동안 지속적으로 방출되었다. 이러한 지속적인 파클리탁셀의 방출은 장기간에 걸쳐 신내막 과형성증을 억제하여 혈관의 개존율을 향상시킬 것으로 기대된다.
조직공학 기술은 in vitro와 in vivo에서 초기 세포 부착과 차후의 조직형성을 위해 3차원적인 지지체로서 다공성의 생분해성 담체의 사용이 필수적이다. 소장점막하조직(small intestinal submucosa, SIS)은 고유의 인장력과 생체적합성 때문에 생체물질로서 사용될 잠재력을 가지고 있는 콜라겐 조직이다. 근육유래 줄기세포는 배양조건에 따라 골세포, 연골세포, 및 근육세포 등으로 분화가 가능하다고 알려져 있다. 본 연구에서는 SIS를 함유한 락타이드-글리콜라이드 공중합체(PLGA) 다공성 지지체를 용매캐스팅/염추출법으로 제조하였고, 전자주사현미경 및 수은다공측정계를 이용하여 특성을 결정하였다 세포의 생존율과 성장률은 MTT(3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium-bromide) 분석 방법을 이용하였고 골로 분화된 세포를 알칼라인 포스파테이즈(ALP) 활성을 측정하여 확인하였다. SIS가 함유된 지지체와 SIS가 함유되지 않은 지지체를 면역결핍 쥐의 피하에 삽입하여 이들의 골형성 정도를 비교하여 보았다. 조직을 파라핀으로 고정시켜 슬라이드를 제조한 후 hematoxylin과 eosin, 트라이크롬 및 본쿠사 염색을 실시하였다. 천연/합성 하이브리드 담체로서의 SIS/PLGA 담체가 PLGA 단독으로 사용하였을 때와 비교하여 볼 때 골형성이 우수하였는데 이는 SIS 내에 함유하고 있는 여러 생체활성분자에 기인한 것으로 추측되었다.
PLGA는 미국 식품의약품안전청의 승인을 받은 합성고분자로서 생체재료로 널리 쓰이며, 실크피브로인은 세포친화성 및 우수한 기계적 특성으로 세포의 조직성장을 지지한다. 본 연구에서는 PLGA/실크피브로인 0, 10, 20, 40 및 80 wt% 하이브리드 필름을 제조하였고 함량별 슈반세포의 최적환경을 설정하고자 하였다. DSC결과 PLGA/실크피브로인 필름이 in vivo 적용시 열적으로 안정할 것으로 사료되었다. 접촉각 측정을 통해 PLGA/실크피브로인 10 및 20 wt% 필름이 세포 분화 및 증식에 적합할 것으로 사료되며 RT-PCR과 SEM 결과로부터 PLGA에 10 및 20 wt%의 실크피브로인을 함유한 필름에서 슈반세포의 우수한 부착거동 및 형태유지를 확인하였다. 또한 WST 결과 10 wt% 실크피브로인 함량에서 높은 증식률이 확인되었다. 결과적으로 PLGA/실크피브로인 10 및 20 wt% 필름이 세포에 알맞은 상호관계를 제공해 긍정적으로 작용함을 확인하였다.
케라틴은 울, 머리카락, 손톱 등을 형성하는 섬유단백질의 주요성분으로 유용한 생체재료이다. 골수간염 줄기세포를 이용한 조직공학 적용을 위해 Poly(4-lactide-co-glycolide) (PLGA)에 함량별로 케라틴을 함유한 지지체를 용매 캐스팅/염 추출법을 이용하여 제조하였다. 제조된 지지체의 표면과 단면의 형태를 전자현미경(SEM)으로 관찰하고 특성분석을 위해 다공도, 표면 적심성, 물 흡수성, 그리고 열적성질을 분석하였다. 이 후 쥐에서 분리한 골수간엽줄기세포를 지지체에 파종하여 세포의 증식율을 (4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2.5-diphenyl-tetrazolium bromide(MTT) 분석방법을 이용하여 측정하였다. 천연/합성 하이브리드 담체인 케라틴/PLGA 지지체는 PLGA 단독으로 제조된 지지체와 비교 시 골수간엽줄기세포의 생장에 유익한 환경을 제공함을 확인하였다.
약물의 방출 경향을 제어할 목적으로 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 염화나트륨을 함유한 항암제 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea (BCNU, carmustine)/poly(L-lactide-co-glycolide) (PLGA) 웨이퍼를 직접 압축성형 방법에 의해 직경 3 mm와 두께 1 mm의 조건으로 제조하였다. 생체외 방출실험에서 BCNLT/PLGA 웨이퍼로부터 약물 방출거동은 웨이퍼에 함유된 첨가제에 의해 조절할 수 있었다. BCNU의 초기 방출량과 방출속도 및 기간은 염화나트륨 또는 PVP의 첨가에 외해 변화하였다. 9L gliosarcoma세포를 이용한 생체 외 항암 활성 실험에서 첨가제가 함유된 웨이퍼로부터 방출된 BCNU를 처리한 세포의 생존율을 분석하여 평가했고, 그 결과 지속적으로 9L gliosarcoma세포의 성장을 억제함을 확인하였다. 9L gliosarcoma세포에 대한 첨가제 함유 BCNU/PLGA 웨이퍼로부터 방출된 BCNU 약효 검색을 통하여 웨이퍼로부터 BCNU가 지속적으로 방출되어 9L gliosarcoma세포의 생존과 증식을 효과적으로 억제함을 확인하였다. 특히, 첨가제 함유 BCNU/PLGA 웨이퍼의 지속적인 성장 억제는 첨가제를 함유하지 않은 웨이퍼의 것보다 더욱 효과적이었다. 또한 염화나트륨 함유 BCNU/PLGA 웨이퍼가 PVP 함유 BCNU/PLCA 웨이퍼보다 세포 증식 억제 효과가 뛰어남을 보였다.
항암제가 함유된 생분해성 고분자 디바이스를 이용한 국소전달요법은 종양 부위에 고농도로 약물을 전달시킬 수 있는 이유로 약물의 효율성을 증가시킬 수 있다. 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitro-sourea (BCNU, carmustine)는 뇌종양 치료를 위하여 가장 일반적으로 사용되는 화학요법적 약물이다. 표적 부위까지 항암제를 효과적으로 전달하기 위한 이식제의 설계는 중요한 인자이다. 본 연구에서 약물의 방출경향을 조절하기 위해서 생분해성 웨이퍼의 첨가제와 다양한 제형 변화로부터 BCNU의 방출패턴을 조사하였다. 각각 3.85, 10, 20 및 30%의 BCNU를 함유한 PLGA 웨이퍼를 다양한 형태(직경 3, 5 및 10 mm, 두께 0.5, 1 및 2 mm)로 직접 압축성형법에 의해 제조하였다. 생체외 방출실험에서 BCNU 함유 PLGA 웨이퍼로부터 약물 방출거동은 웨이퍼의 포기 약물 함유량, 무게, 직경, 두께, 부피, 표면적 및 PLGA 분자량뿐만 아니라 첨가제의 종류와 같은 다양한 변수로 조절했다. 웨이퍼로부터 약물의 방출은 BCNU 함유량 및 염화나트륨 (NaCl)과 폴리엔비닐피롤리돈 (PVP)이 증가할수록 촉진되었다. 또한, BCNU가 함유된 PLGA 웨이퍼의 무게와 형태변화에 대한 조사를 통하여 다양한 기하학적 인자들과 첨가제의 효과를 고찰하였다.
생체적합성을 가진 친수성 poly(ethylene glycol)(PEG)블록과 생분해성 고분자인 Poly(D,L-lactide)(PLA) 또는 poly(lactide-co-glycolide)(PLGA)를 소수성 블록으로 하는 양친성 이중 블록공중합체를 합성하여 난용성 당뇨병 치료제인 pioglitazone의 가용화를 위한 고분자 미셀을 제조하였다. PEG 말단으로부터 LA의 개환중합에 의해 합성된 고분자의 화학적 조성과 분자량은 반응액 내 당량비로 조절하였고, 합성된 고분자는 수용액 상에서 $10{\sim}30\;nm$ 크기인 구형의 자기조립 미셀을 형성하였다($CMC=0.001{\sim}0.0076\;mg/mL$). 투석법과 고체분산법을 이용하여 약물을 봉입한 후 AFM, DLS, HPLC 분석을 통하여 미셀의 특성을 비교하였다. 결론적으로 PEG-PLA(또는 PLGA) 공중합체를 이용한 고체분산법을 통해 pioglitazone을 효과적으로 가용화시킬 수 있었다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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