Human microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1) catalyzes the conversion of prostaglandin $H_2$ ($PGH_2$) into prostaglandin $E_2$ ($PGE_2$). To establish a stable and efficient method to assess the activity of mPGES-1, a coupled enzyme assay system using mPGES-1, 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (15-PGDH) and phosphomolybdic acid (PMA) was developed. In this assay system, $PGH_2$ was converted to $PGE_2$ by mPGES-1, and then $PGE_2$ was further transformed to the 15-keto-$PGE_2$ by 15-PGDH accompanying the production of NADH, which was easily detected by fluorescence spectrometry in a multi-well plate format. During the reaction, spontaneous oxidation of $PGH_2$ was prevented by PMA. Using this novel assay, the $K_m$ value of mPGES-1 for $PGH_2$ and the $IC_{50}$ value of the previously characterized inhibitor, MK-886, were determined to be 0.150 mM and $2.8\;{\mu}M$, respectively, which were consistent with the previously reported values. In addition, low backgrounds were observed in the multi-wall plate screening of chemical compounds.
목적 :천축황(天竺黃)이 골대사에 미치는 영향을 검토하고자 생쥐의 골세포를 이용하여 골흡수 억제 효과를 관찰하였다. 방법 :$Interleukin-1{\beta}\;(IL-1{\beta})$는 시험관내에서 osteoblast를 조절하는 것으로 알려져 있는데, 천축황(天竺黃)이 $IL-1{\beta}$ 유발된 $PGE_2$, 생성에 관한 영향을 관찰하였다. 결과 :천축황(天竺黃)는 osteoblast체 독성을 나타내지 않았으며, $PGE_2$ 생성을 억제하였다. 특히, 천축황(天竺黃)을 1시간동안 전처리한 경우 $PGE_2$의 합성을 억제하여 골세포 보호효과가 인정되었으며, 또한 골 흡수인자인 $IL-1{\beta}$에 의해 유발된 alkaline phosphatase의 활성도 억제하였는데, 천축황(天竺黃) 전처리후 16시간째에 훨씬 높은 억제효과를 나타내었다. 유사하게 천축황(天竺黃)을 1시간 동안 전처리한 경우 osteocalcin의 생성이 증가되었다. 또한, calcitonin이 나타내는 osteoclast및 osteoblast 함유세포에서 골 흡수를 억제하였다. 결론 :천축황(天竺黃)은 osteoclast가 매개된 골흡수를 억제하는 효과가 인정되었다.
Proinflammatory effects of bacterial lipopolysaccharide (LPS) have been assessed by analysing the induction of two inflammatory genes, $interleukin-1\beta$$(IL-1\beta)$ and cyclooxygenase-2 (COX-2), in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) macrophage cells. Production of a metabolite of arachidonic acid by COX-2, prostaglandin $E_2\;(PGE_2)$, was also analysed in macrophage cells after LPS stimulation. Northern blot analysis revealed that LPS $(5{\mu}g/mL)$ significantly upregulated $IL-1\beta$ (54 times) and COX-2 (40.7 times) gene expression in macrophage cells after 4 h stimulation. According to RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) analysis, $IL-1\beta$ gene induction in LPS stimulated macrophage cells was started within 1h and significantly increased thereafter until 4h. Meanwhile, COX-2 gene induction by LPS was delayed in comparison with $IL-1\beta$ gene induction as a faint band was observed after 4h stimulation in head kidney macrophage cells. LPS also significantly increased $PGE_2$ production in head kidney leucocytes, presumably via activating COX-2 expression that metabolites arachidonic acid to $PGE_2$. In conclusion, it was demonstrated that LPS could induce two main inflammatory and immune related genes, $IL-1\beta$ and COX-2, and increase $PGE_2$ production in trout head kidney macrophage cells, representing a strong inflammatory activity.
We have studied the transdermal flux of prostaglandin $E_1$$(PGE_1)$ from a hydrogel patch through hairless mouse skin, to test the possibility of developing a transdermal delivery system. Karaya gum patch containing $PGE_1$ was prepared by casting method. $PGE_1$ was stable in the patch for 10 weeks. The effect of current application, enhancer (propylene glycol monolaurate : PGML), adhesive and patch thickness on the flux was studied using side-by-side diffusion cell. Passive flux of $PGE_1$ was negligible. Cathodal delivery increased the flux about 20 fold. As the concentrations of PGML increased, flux increased. When 5% PGML was used as the enhancer, maximum flux by cathodal iontophoresis was $55\;{\mu}g/cm^2\;hr$. It increased about 2 folds to $100\;{\mu}g/cm^2\;hr$, when the amount of PGML used was 9%. Large increase in flux and the decrease in time to reach maximum flux were observed when the skin was pretreated with neat PGML (maximum flux obtained was about $200\;{\mu}g/cm^2\;hr$). Use of adhesive decreased the flux significantly. To the contrary of our expectation, increase in current density decreased the flux. These flux data together with the stability data indicate that, though the onset of sufficient delivery occur after 1-2 hours of application, therapeutic amount of $PGE_1$ can be delivered through skin using iontophoresis and penetration enhancer.
Park, Sang Hyun;Lee, Pyung Bok;Choe, Ghee Young;Moon, Jee Yeon;Nahm, Francis Sahngun;Kim, Yong Chul
The Korean Journal of Pain
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v.27
no.3
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pp.219-228
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2014
Background: A lipo-prostaglandin E1 agonist is effective for the treatment of neurological symptoms of spinal stenosis when administered by an oral or intravenous route. we would like to reveal the therapeutic effect of an epidural injection of lipo-prostaglandin E1 on hyperalgesia in foraminal stenosis. Methods: A total of 40 male Sprague-Dawley rats were included. A small stainless steel rod was inserted into the L5/L6 intervertebral foramen to produce intervertebral foraminal stenosis and chronic compression of the dorsal root ganglia (DRG). The rats were divided into three groups: epidural PGE1 (EP) (n = 15), saline (n = 15), and control (n = 10). In the EP group, $0.15{\mu}g{\cdot}kg-1$ of a lipo-PGE1 agonist was injected daily via an epidural catheter for 10 days from postoperative day 3. In the saline group, saline was injected. Behavioral tests for mechanical hyperalgesia were performed for 3 weeks. Then, the target DRG was analyzed for the degree of chromatolysis, chronic inflammation, and fibrosis in light microscopic images. Results: From the fifth day after lipo-PGE1 agonist injection, the EP group showed significant recovery from mechanical hyperalgesia, which was maintained for 3 weeks (P < 0.05). Microscopic analysis showed much less chromatolysis in the EP group than in the saline or control groups. Conclusions: An epidurally administered lipo-PGE1 agonist relieved neuropathic pain, such as mechanical hyperalgesia, in a rat foraminal stenosis model, with decreasing chromatolysis in target DRG. We suggest that epidurally administered lipo-PGE1 may be a useful therapeutic candidate for patients with spinal stenosis.
The isolated strips of tortoise intestine are evaluated as a test organ for bioassay of prostaglandin $E_1$. This preparation responded highly sensitively to $PGE_1$ and $PGE_2$ in picogram concentration range. The mean slope and the value of precision index among the doses of 0.1, 0.3 and 0.5ng/ml in final concentration were 37.7 and 0.143, respectively. And this was relatively insensitive to different prostaglandins; $E_1/E_2{\gtrsim}1$, $E_1/A_2{\sim}50$ and $E_1/F_{2\alpha}{\sim}100$, and showed the dual responses to 5-hydroxytryptamine and histamine; initial contraction followed by relaxation. The dose-ratio inducing the relative equal contraction height for $PGE_1$, acetylcholine, caerulein, angiotensin and barium chloride was 0.4 : 50 : 25 : 10 : 100 in this order. These results suggest that the intestinal strips of the tortoise are suitable for bioassay of prostaglandin $E_1$ and $E_2$ between the doses of 0.1 and 1.0 ng/ml level in the tissue extracts.
The interstitial cells of Cajal (ICCs) are the pacemaker cells in gastrointestinal tract and generate electrical rhythmicity in gastrointestinal muscles. Therefore, ICC may be modulated by endogenous agents such as neurotransmitter, hormones, and prostaglandins (PGs). In the present study, we investigated the effects of prostaglandins, especially $PGE_2$, on pacemaker currents in cultured ICCs from murine small intestine by using whole-cell patch clamp techniques. ICCs generated spontaneous slow waves under voltage-clamp conditions and showed a mean amplitude of $-452{\pm}39\;pA$ and frequency of $18{\pm}2$ cycles/min (n=6). Treatments of the cells with $PGE_2$$(1\;{\mu}M)$ decreased both the frequency and amplitude of the pacemaker currents and increased the resting currents in the outward direction. $PGE_2$ had only inhibitory effects on pacemaker currents and this inhibitory effect was dose-dependent. For characterization of specific membrane EP receptor subtypes, involved in the effects of $PGE_2$ on pacemaker currents in ICCs, EP receptor agonists were used: Butaprost $(1\;{\mu}M)$, $EP_2$ receptor agonist, reduced the spontaneous inward current frequency and amplitude in cultured ICCs (n=5). However sulprostone $(1\;{\mu}M)$, a mixed $EP_1$ and $EP_3$ agonist, had no effects on the frequency, amplitude and resting currents of pacemaker currents (n=5). SQ-22536 (an inhibitor of adenylate cyclase; $100\;{\mu}M$) and ODQ (an inhibitor of guanylate cyclase; $100\;{\mu}M$) had no effects on $PGE_2$ actions of pacemaker currents. These observations indicate that $PGE_2$ alter directly the pacemaker currents in ICCs, and that the $PGE_2$ receptor subtypes involved are the $EP_2$ receptor, independent of cyclic AMP- and GMP-dependent pathway.
Kim, Sung-Sik;Byeon, Jun-Hee;Yoo, Gyeol;Han, Ki-Taik
Archives of Plastic Surgery
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v.32
no.1
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pp.12-18
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2005
The Transverse rectus abdominis musculocutaneous (TRAM) flap has been commonly used for autologous breast reconstruction. Despite these clinical usefulness, the TRAM flap is prone to partial flap or fat necrosis in especially pedicled flap. To improve flap survival, the surgical delay procedures and pharmacological treatments have been developed. In many studies for the pharmacological treatment, Lipo-$PGE_1$ has demonstrated a marked ability to improve flap survival and it's effect has been proved similar to surgical delay procedure. The purpose of this study is to determine the most effective route of Lipo-$PGE_1$ administration as a pharmacological treatment in TRAM flap of the rat. Fifty male Sprague-Dawley rats weighing 300-350 gm were divided into five groups, One week before flap elevation, Lipo-$PGE_1$($2{\mu}g/kg$) was injected three times in a week and than the left inferior epigastric vessel based TRAM flap ($5.0{\times}3.0cm$) elevated; group I: no procedure before flap elevation; group II: intraperitoneal injection; group III: intravenous injection; group IV: subcutaneous injection; group V: topical application. A flap was assessed at postoperative 7 days by comparison of flap survival rate, vessel counts(H-E stain), and vascular endothelial growth factor(VEGF) protein expressed by Western blot. The results demonstrated that the mean percentages of the flap survival area in group III were significantly higher than that of any other group(p<0.05). The vessel counts of all experimental groups were statistically higher than that of control group(p<0.05). Only in group III, the VEGF protein expression was increased significantly than control group and there are no difference in other experimental groups. In conclusion, the intravenous administration of the Lipo-$PGE_1$ is the most effective on flap survival, and the VEGF induced by Lipo-$PGE_1$ has some positive effects on new vessel formation and flap survival.
Zizyphus jujube leaf fractions (ZLFs) showed no cytotoxic effects of up to $100{\mu}g/mL$, while the anti-inflammatory effects of ZLFs were analyzed by checking the productions of nitric oxide (NO), prostaglandin $E_2$ ($PGE_2$), cyclooxygenase-2 (COX-2), and inflammatory cytokines TNF-${\alpha}$, IL-$1{\beta}$, and IL-6 in the lipopolysaccharide (LPS)-stimulated Raw264.7 macrophage up to the concentration of $100{\mu}g/mL$. ZLFs ($100{\mu}g/mL$) demonstrated a strong anti-inflammatory activity that reduced 61~85% of NO and 71~100% of $PGE_2$ production in the LPS-stimulated Raw264.7 macrophage. Even the low ZLFs concentration of $1{\mu}g/mL$ have reduced NO and $PGE_2$ production by 34~64%. Expressions of COX-2 protein were also effectively inhibited by the ZLFs. Furthermore, the TNF-${\alpha}$, IL-$1{\beta}$, and IL-6 production were significantly suppressed through the treatment of ZLFs at concentrations of 1, 10, and $100{\mu}g/mL$. In the order of the Zizyphus jujube leaf water fraction (ZLWF) < buthanol fraction (ZLBF) < ethyl acetate fraction (ZLEF) showed anti-inflammatory activity. In particular, the ethyl acetate fraction ZLEF at $100{\mu}g/mL$ showed an excellent anti-inflammatory activity by reducing the production of NO, $PGE_2$, COX-2, and inflammatory cytokines (TNF-${\alpha}$, IL-$1{\beta}$, IL-6) in the level of Raw264.7 macrophage without LPS-stimulation or even better. The results of our study suggest the potential of ZLEF for use as an excellent ant-inflammatory inhibiting mediator and may be used as a therapeutic approach to various inflammatory diseases.
Park, Seong-Pyu;Chung, Hyun-Ju;Kim, Young-Joon;Kim, Ok-Su
Journal of Periodontal and Implant Science
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v.34
no.2
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pp.345-356
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2004
The triclosan was shown to have anti-microbial and anti-inflammatory effect with inhibition of inflammatory mediators such as prostaglandin $E_2(PGE_2)$. The purpose of this study was to elucidate whether and how $PGE_2$ could be inhibited by triclosan in human gingival fibroblast. Human gingival fibroblast-1 cells (ATCC CRL2014) were pre-treated for 1 hour with triclosan (0.001 ${\mu}/ml{\sim}10$${\mu}/ml$) and then stimulated with $TNF-{\alpha}$ (1.0 ng/ml). $PGE_2$ synthesis was evaluated by ELISA and gene expression of COX-1 and COX-2 was evaluated by RT-PCR after $TNF-{\alpha}$, triclosan, and NS-398 (COX-2 inhibitor, 5, ${\mu}M$) and/ or cycloheximide (protein synthesis inhibitor, 2 ${\mu}g/ml$). Triclosan was cytotoxic to human gingival fibroblasts in the concentration higher than 1.0 ${\mu}g/ml$ for longer than 24 hours in tissue culture. The $PGE_2$ synthesis was inhibited by triclosan in dose-dependent manner. Greater COX-2 mRNA suppression was observed with triclosan (0.1 ${\mu}g/ml$) than with $TNF-{\alpha}$ alone, without change in COX-1 gene expression. Inhibitory effects of triclosan on $PGE_2$ synthesis disappeared in presence of cycloheximide. This study suggests that triclosan inhibit prostaglandin $E_2$ at the level of COX-2 gene regulation and require de novo protein synthesis.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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