Cancer progression is driven by genetic mutations, environmental factors, and intricate interactions within the tumor microenvironment (TME). The TME comprises of diverse cell types, such as cancer cells, immune cells, stromal cells, and neuronal cells. These cells mutually influence each other through various factors, including cytokines, vascular perfusion, and matrix stiffness. In the initial or developmental stage of cancer, neurotrophic factors such as nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, and glial cell line-derived neurotrophic factor are associated with poor prognosis of various cancers by communicating with cancer cells, immune cells, and peripheral nerves within the TME. Over the past decade, research has been conducted to prevent cancer growth by controlling the activation of neurotrophic factors within tumors, exhibiting a novel attemt in cancer treatment with promising results. More recently, research focusing on controlling cancer growth through regulation of the autonomic nervous system, including the sympathetic and parasympathetic nervous systems, has gained significant attention. Sympathetic signaling predominantly promotes tumor progression, while the role of parasympathetic signaling varies among different cancer types. Neurotransmitters released from these signalings can directly or indirectly affect tumor cells or immune cells within the TME. Additionally, sensory nerve significantly promotes cancer progression. In the advanced stage of cancer, cancer-associated cachexia occurs, characterized by tissue wasting and reduced quality of life. This process involves the pathways via brainstem growth and differentiation factor 15-glial cell line-derived neurotrophic factor receptor alpha-like signaling and hypothalamic proopiomelanocortin neurons. Our review highlights the critical role of neurotrophic factors as well as central nervous system on the progression of cancer, offering promising avenues for targeted therapeutic strategies.
Carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1) 결핍은 요소회로 이상 질환 중 하나로 상염색체 열성으로 유전되며 2q35 염색체에 존재하는 CPS1 유전자 변이로 발생된다. CPS1의 완전한 결핍을 가진 경우 신생아 시기에 빠르게 진행하는 고암모니아혈증으로 발현한다. 신생아 시기의 심한 고암모니아혈증은 즉각적인 치료를 받지 않을 시 심각한 뇌 손상, 혼수, 사망에 이르기에 진단 시 응급 투석과 체계적인 집중 치료가 필요하다. 본 증례는 생후 4일 째 신생아실에서 발열, 경련, 고암모니아혈증이 확인되어 생화학적, 분자유전학적 방법으로 두 개의 새로운 변이 c.1117G>C (p.Ala373 Pro)와 c.1883G>T (p.Gly628Val)가 이형접합체로 발견되고 CPS1 결핍이 진단된 신생아에서 응급 투석 및 집중치료와 함께 궁극적인 치료인 간이식 전 간세포이식술을 생후 1개월에 시행하여 반복적인 고암모니아혈증 발생을 막고 불가역적인 신경손상을 예방하여 현재 생후 6개월까지 단기간 경과관찰 결과 성장과 발달 및 신경학적 예후가 좋음을 보고하는 바이다.
시상하부-뇌하수체-생식소(HPG) 호르몬 축은 유아기와 아동기에는 작동하지 않다가 사춘기 개시 직전에 활성화되는 흥분성 및 억제성 신호들의 복잡한 중추성 조절 네트워크에 의해 조절된다. 최근 주목받고 있는 kisspeptin은 KiSS-1 유전자의 펩타이드 산물로, 최초 orphan receptor로 클로닝된 G protein-coupled receptor 54(GPR54)의 내인성 리간드이다. KiSS-l은 본래 종양전이억제 유전자로 알려졌으나, 최근의 연구들은 KiSS-1/GPR54 시스템이 생식계의 주요한 조절자임을 시사하고 있다. 비록 생식 관련 호르몬 분비의 신경내분비적 조절에서 KiSS-1/GPR54 시스템의 정확한 역할은 아직 자세히 모르지만, 이 시스템은 생식호르몬 축에서의 일차적인 연결 고리일 수 있다. 중추적(icv) 또는 말초적(sc 또는 ip)으로 kisspeptin을 주사할 경우 시상하부-뇌하수체-생식소 축이 자극되어 혈중 LH 수준이 증가함이 설치류, 양, 원숭이 그리고 인간을 대상으로 한 실험들에서 관찰되었다. 이러한 kisspeptin의 효과는 시상하부 GnRH 신경계를 경유하여 나타나는 것으로 보이지만, 뇌하수체 전엽에 직접 작용할 수도 있다. GPR54 녹아웃 생쥐에서는 사춘기 개시의 소실과 생식소자극호르몬 저하성 생식소 기능저하증(hypogonadotropic hypogonadism, HH)이 나타났다. 따라서 kisspeptin 주사는 인간의 생식계 이상을 치료하기 위한 HPG 축을 활성화시키는 치료에 응용할 수 있을 것이다.
Kim, Jae Yeon;Shin, Jeong Hee;Sung, Se In;Kim, Jin Kyu;Jung, Ji Mi;Ahn, So Yoon;Kim, Eun Sun;Seo, Ja-Young;Kang, Eun-Sook;Kim, Sun-Hee;Kim, Hee-Jin;Chang, Yun Sil;Park, Won Soon
Clinical and Experimental Pediatrics
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제57권1호
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pp.50-53
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2014
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) occurs in the primary form (genetic or familial) or secondary form (acquired). The familial form of HLH (FHL) is a potentially fatal autosomal recessive disorder that occurs because of constitutional defects in cell-mediated cytotoxicity. Here, we report a fatal neonatal case of type 2 FHL (FHL2) that involved a novel frameshift mutation. Clinically, the newborn presented with severe sepsis-like features and required mechanical ventilation and continuous venovenous hemodiafiltration. Flow cytometry analysis showed marked HLH and complete absence of intracytoplasmic perforin expression in cytotoxic cells; therefore, we performed molecular genetic analyses for PRF1 mutations, which showed that the patient had a compound heterozygous mutation in PRF1, that is, c.65delC ($p.Pro22Argfs^*2$) and c.1090_1091delCT ($p.Leu364Glufs^*93$). Clinical and genetic assessments for FHL are required for neonates with refractory fever and progressive multiple organ failure, particularly when there is no evidence of microbiological or metabolic cause.
The COVID-19 pandemic is not over despite the emergency use authorization as can see recent COVID-19 daily confirmed cases. The viruses are not only difficult to diagnose and treat due to random mutations, but also pose threat human being because they have the potential to be exploited as biochemical weapons by genetic manipulation. Therefore, it is inevitable to the rapid antibody-based therapeutic platform to quickly respond to future pandemics by new/re-emerging viruses. Although numerous researches have been conducted for the fast development of antibody-based therapeutics, it is sometimes hard to respond rapidly to new viruses because of complicated expression or purification processes for antibody production. In this study, a novel rapid antibody-based therapeutic platform using single B cell sorting method and mRNA-antibody. High immunogenicity was caused to produce antibodies in vivo through mRNA-antigen inoculation. Subsequently, antigen-specific antibody candidates were selected and obtained using isolation of B cells containing antibody at the single cell level. Using the antibody-based therapeutic platform system in this study, it was confirmed that novel antigen-specific antibodies could be obtained in about 40 days, and suggested that the possibility of rapid response to new variant viruses.
HT-1은 FAH의 돌연변이에 의한 FAH의 결함으로 타이로신 대사의 중간산물인 FAA, SA가 간세포, 신세뇨관 세포에 축적되어 증상을 일으키는 대사이상 질환의 일종이다. 생후 6개월 내에 증상이 발현되는 급성형의 경우 간기능 저하에 따른 간부전, 응고장애, Fanconi 증후군, FAA 축적에 의한 델타-아미노레부릭산 탈수효소의 기능 저하에 의한 포르피린증 유사 증상이 발생한다. 증상이 생후 12개월 이후 발현되는 만성형의 경우 간경화, 간세포암종, 저인산혈증 구루병, 인지기능 저하와 같은 증상이 발생할 수 있다. 본 증례는 생후 20개월 경 간비장비대, 내반슬, 대상산증으로 대사이상질환 감별을 위하여 시행한 탠덤매스 분석에서 특이 소견이 보고되지 않았으나, 57개월에 시행한 복부 초음파 검사에서 간경화, 소변 유기산 분석에서 SA 상승, NGS에서 FAH 돌연변이 c.107T>C (p.Ile 36Thr), c.614T>C (pPhe205Ser)가 확인되어 HT-1이 진단된 증례로, 환아는 현재까지 NTBC 및 단백제한식이를 유지하며 특이 합병증 없이 외래 추적관찰 중이다. HT-1은 혈장 타이로신 농도가 증가하지 않는 경우도 있으며, 만성형의 경우 임상양상이 생후 12개월 이후에 나타나므로 탠덤매스 검사에서 음성 소견이 보고되어도 임상적으로 의심되는 경우 소변 유기산 분석과 같은 추가적 검사가 필요하다. 또한 기존의 탠덤매스 분석을 통하여는 HT-1이 진단되지 않는 경우가 있을 수 있어, 신생아 선별검사에서 혈장 타이로신 농도뿐 아니라 SA 농도도 추가로 확인하는 것의 비용 편익에 대한 추가적 연구가 필요하다.
목 적: 본 연구에서는 임상적으로 XLA로 진단받고 현재 치료 중인 국내 환아 세가족의 네명의 환아와 모친 등을 대상으로 말초혈액 단핵구의 Btk 단백질 발현과 Btk 유전자 변이를 분석하고자 하였다. 방 법: 말초혈액 단핵구의 Btk 발현도를 항 Btk 항체를 이용한 유세포측정을 통해 분석하고 직접 염기서열 분석에 의해 Btk 유전자 변이를 분석하였다. 결 과 : 환아들의 B 림프구의 발현은 2.1% 미만으로 정상인에 비해 매우 저하되어 있었으며 유세포 측정에 의한 환아 단핵구 유래 Btk 단백질 발현도 1.0% 이하로 정상인에 비해 매우 감소되었다. 유전자 변이 분석 결과 XLA 가족 1과 3에서는 각각 intron 18과 intron 1의 짜집기 공여 위치 부위에서 1개의 점 돌연변이가 발견되었으며 cDNA상 짜집기 오류 현상을 야기하였다. 그리고 XLA 가족 2의 경우 exon 10을 포함하는 980 bp의 유전자 결손(intron 9+191T부터 intron 10-215C까지)이 발견되었으며 세계적으로 처음 보고되는 새로운 유전자 변이였다. 또한 가족 2의 경우 가족 중 환아에서 만 Btk 단백질 결핍 및 유전자 변이를 진단하여 국내 XLA의 환아 중 최초의 산발적인 발병 양상을 확인하였다. 결 론: 본 연구 결과를 종합해 볼 때 임상적으로 XLA로 진단된 환아와 가족에 대한 항 Btk 항체를 이용한 유세포측정 방법은 XLA 환아 및 보인자의 진단에 매우 유용한 방법으로 생각된다. 또한 분자유전학 기법을 이용하여 Btk의 noncoding region을 포함한 광범위한 유전자 영역의 염기서열 분석을 시행한 결과 새로운 1개의 유전자 결손 및 2개의 점돌연변이에 의한 짜집기 오류를 확인하여 XLA를 최종 확진할 수 있었다.
단풍시럽뇨병은 드문 상염색체 열성 대사 질환으로 측쇄 알파 케토산 탈수소효소 돌연변이에 의해 발생되는 질환이다. 측쇄 아미노산인 류신, 이소류신, 발린의 분해가 되지 않아 몸에 축적이 되고 식욕 저하, 구토, 기면, 이상행동, 발작 및 심한 경우 죽음을 초래한다. 세계적으로 단풍시럽뇨병의 유병율은 185,000명당 한명 이지만 한국에서는 극히 드물어 1,148,413명당 한명으로 보고된다. 이 증례의 여아는 만삭에 2.54 kg로 주산기 특이 병력 없이 출생한 첫째 아이로 특이 가족력 없었던 환아이다. 생후 10일경 식욕저하, 구토, 기면으로 타병원에서 대증치료 중에 선천성 대사이상 선별 검사 결과 상류신이 높아 전원 되었다. 환아는 기면, 혼수를 보였고 중추 수면무호흡으로 인공호흡기를 적용하였으며 소변에서 단풍시럽 냄새를 보였다. 뇌 초음파, 뇌 자기공명영상에서 뇌부종 소견을 보였으며 혈중아미노산 검사상 류신, 이소류신, 발린의 수치가 정상치보다 매우 높았다. 측쇄 아미노산 없는 특수분유를 시작했고 뇌부종으로 만니톨과 이뇨제를 사용했으며 고암모니아혈증으로 벤조산을 투약하였다. 경련 예방을 위해 페노바비탈을 투약하였으며 측쇄 알파 케토산 탈수소효소의 조효소인 타이아민 보충을 시작하였다. 치료함에 따라 혈중 측쇄 아미노산 수치가 감소하였고 뇌부종의 감소가 확인되었다. 29일 간의 신생아중환자실 처지 후 환아는 호흡 및 구강 식이 진행이 안정적이었고 병동으로 전동 후 퇴원하였다. 환아는 현재 5개월로 페노바비탈을 점차 줄여가고 있으며 측쇄 아미노산 수치도 안정적으로 유지되고 있다. 고개 가누기는 완벽하지 않지만 옹알이 및 뒤집기 가능하며 따라잡기 성장 및 발달을 보이고 있다. 유전학적 검사에서는 두 개의 BCKDHB 이형접합 돌연변이 p.Ala32Phefs*48와 p.Val130Phe를 확인 하였으며, 가족 검사를 통하여 부모 모두 보인자임을 확인하였다. 이 두 변이는 모두 이전에 한국에서 보고되지 않은 변이이다. 단풍시럽뇨병의 빠른 진단과 즉각적이고 적절한 치료가 환아의 생명을 유지하고 예후를 호전시킴을 본 증례를 통하여 다시 한 번 확인할 수 있다.
목적: 5명의 제2형 뮤코다당증 환자들의 임상적 스펙트럼과 효소대치요법의 단기간 치료 효과에 관해 알아 보고하고자 하였다. 방법: 5명의 환자들은 임상적 소견, 효소활성화 및 유전자검사에 의해 제2형 뮤코다당증으로 진단되었다. 이두설파제는 일주일 간격으로 0.5 mg/kg의 용량으로 정맥주사 주입을 하였으며, 효소대치요법 시작 전 후 12개월 이상 전신평가를 하였으며, 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 결과: 3명의 환자들은 경증 유형, 2명의 환자들은 중증 유형의 제2형 뮤코다당증으로 진단되었다. 진단 시 중위연령은 9.6세(범위 3.4-26세)였다. 네 가계 중 다섯 명의 환자에서 4개의 서로 다른 유전자변이가 확인되었으며, 이중 두 개의 변이는 새로운 돌연변이였다(1개의 작은 삽입돌연변이: p.Thr409Hisfs*22, 1개의 과오돌연변이: p.Gly134Glu). 이중 동일한 유전자돌연변이를 지닌 두 명의 중중 유형의 형제 환자들은 서로 다른 임상적 특징들을 보였다. 12개월 간의 효소대치요법 후 소변 글리코사미노글리칸 배출은 유의하게 감소하였다(P=0.043). 간 및 비장의 용적은 모든 환자에서 유의하게 감소하였다(각각 P=0.043, P=0.043). 이외에도 좌심실질량지수(P=0.042), 어깨관절굽힘각도(P=0.043), 어깨관절벌림각도(P=0.039), 무릎관절굽힘각도(P=0.043), 팔꿉관절굽힘각도(P=0.042), 호흡장애지수(P=0.041)가 모두 호전된 소견을 보였다. 결론: 한국인 제2형 뮤코다당증 환자들은 임상적으로 다양한 특징을 보이며, 단기간의 이두설파제 치료는 주사주입관련 이상반응 없이 심장크기, 호흡장애지수를 포함한 여러 임상적 지표들의 호전에 효과적이었다.
CRISPR/Cas9 기술은 생명공학을 활용한 신품종 작물육성에 있어 패러다임 변혁을 가져다 줄 핵심 기반기술이다. 본 연구에서는 CRISPR/Cas9를 이용하여 유전자편집기술을 기존에 알려진 방법보다 쉽고 정확하게 실험 할 수 있도록 sgRNA 디자인, 벡터구축, 형질전환체 육성 및 분석 등을 자세히 기술하였다. sgRNA는 http://www.rgenome.net/ 사이트에서 NGG 영역을 중심으로 하여 target-up: 5'-ggcaGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN-3'과 target-down: 5'-aaacNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNC-3'의 올리고를 디자인하였다. 식물형질전환용 벡터는 pPZP-Cas9-RGEN을 기본으로 하였으며, sgRNA의 프로모터는 OsU3를 이용하여 pPZP::35S::Cas9::PinII-OsU3::sgRNA::Bar-Gen 순으로 구축하였다. 형질전환체의 육성은 단기형질전환 Agrobacterium 법을 사용하였으며 재분화 식물체를 얻는데48일 정도 소요되었다. 형질전환체 유무는 genomic PCR 분석으로 single copy 선발은 TaqMan PCR로 분석하였다. 정밀유전자편집 식물체는 T1 세대에서 T-DNA 삽입되지 않은 식물체를 Bar-strip에 의해 선발하였다. 선발된 식물체의 sgRNA 영역의 염기배열 조사에 의해 유전자 편집 식물체를 육성하였다. 따라서 본 연구에서 CRISPR/Cas9 system에 의한 정밀유전자편집 기술을 이용하여 보다 빠르고 쉽고 경제적으로 유전자가 편집된 개체를 확보할 수 있었다. 본 실험에서 확립된 system은 상업용 식물 계통육성에 이용 가능하여 육종적 가치가 매우 클 것으로 사료된다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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