주산기 뇌손상은 주로 급격한 저산소-허혈 손상에 의하는데 급격한 산소 공급의 차단은 oxidative phosphorylation을 정지 시켜서 뇌대사를 위한 에너지 공급이 차단되게 된다. 에너지 공급이 차단된 뇌세포는 뇌세포막에서 세포 내외의 이온 농도 차를 유지시키던 ATP-dependent $Na^{+}-K^{+}$ pump의 기능이 정지 되고, 세포 내외의 농도 차에 따라 $Na^{+}$, $Cl^{+}$, $Ca^{{+}{+}}$의 대규모 세포 내로 이동이 일어난다. 세포 내로 calcium 이온의 이동은 glutamate 수용체의 활성화에 의해서도 일나는데, 세포 내 calcium 이온의 증가는 protease, lipase, nuclease 등을 활성화 시켜 세포를 사망에 이르게 하는 연속적이고 다양한 생화학적 반응을 일으키게 된다. Glutamate는 대표적인 신경 전달 물질인데 저산소-허혈 손상 시 glutamate 수용체의 지나친 흥분은 미성숙 뇌에 뇌손상을 유발하는데, NMDA 또는 non-NMDA 수용체와 복합체를 형성하고 있는 calcium 이동 통로를 활성화 시켜 세포 내 calcium 이온을 증가시키고, 그 외에 metabotropic recetor는 G-protein의 활성화 등을 통해 뇌손상을 유발하는 다양한 생화학적 반응을 매개한다. 저산소-허혈 손상 후 재산소화와 재관류가 일어나면서 뇌세포의 지연성 사망(secondary neuronal death)이 일어나는데 이는 초기 손상 후 뒤이어 일어나는 다양한 생화학적 반응에 의하는데 다량의 산소 자유기 발생, nitric oxide의 생성, 염증 반응과 싸이토카인, 신경전도 물질의 과흥분 등이 관여하며, 신경 세포 사망은 세포괴사(necrosis)뿐 아니라 일부는 세포 사멸(apoptosis)로 알려진 의도된 세포 사망(programmed cell death)에 의한 것으로 생각되고 있다(Fig. 2).
Loss of synaptic transmission and accumulation of extracellular $K^+([K^+]_O)$ are the key features in ischemic brain damage. Here, we examined the effects of several $K^+$channel modulators on the early ischemic changes in population spike (PS) and $[K^+]_o$ in the CA1 pyramidal layer of the rat hippocampal slice using electrophysiological techniques. After onset of anoxic aglycemia (AA), orthodromic field potentials decreased and disappeared in $3.3{\pm}0.22\;min$$(mean{\pm}SEM,\;n=40)$. The hypoxic injury potential (HIP), a transient recovery of PS appeared at $6.0{\pm}0.25\;min$ (n=40) in most slices during AA and lasted for $3.3{\pm}0.43\;min$. $[K^+]_o$ increased initially at a rate of 0.43 mM/min (Phase 1) and later at a much faster rate (12.45 mM/min, Phase 2). The beginning of Phase 2 was invariably coincided with the disappearance of HIP. Among $K^+$ channel modulators tested such as 4-aminopyridine (0.03, 0.3 mM), tetraethylammonium (0.1 mM), NS1619 $(0.3{\sim}10\;{\mu}M)$, niflumic acid (0.1 mM), glibenclamide $(40\;{\mu}M)$, tolbutamide $(300\;{\mu}M)$ and pinacidil $(100\;{\mu}M)$, only 4-aminopyridine (0.3 mM) induced slight increase of $[K^+]_o$ during Phase 1. However, none of the above agents modulated the pattern of Phase 2 in $[K^+]_o$ in response to AA. Taken together, the experimental data suggest that 4-aminopyridine-sensitive $K^+$channels, large conductance $Ca^{2+}-activated$$K^+$ channels and ATP-sensitive $K^+$ channels may not be the major contributors to the sudden increase of $[K^+]_o$ during the early stage of brain ischemia, suggesting the presence of other routes of $K^+$ efflux during brain ischemia.
Kim, Yu-Jin;Kim, Soo-Yoon;Sung, Dong-Kyung;Chang, Yun-Sil;Park, Won-Soon
Clinical and Experimental Pediatrics
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제55권7호
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pp.238-248
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2012
Purpose: Hypoxic-ischemic encephalopathy is an important cause of neonatal mortality, as this brain injury disrupts normal mitochondrial respiratory activity. Carnitine plays an essential role in mitochondrial fatty acid transport and modulates excess acyl coenzyme A levels. In this study, we investigated whether treatment of primary cultures of rat cortical neurons with L-carnitine was able to prevent neurotoxicity resulting from oxygen-glucose deprivation (OGD). Methods: Cortical neurons were prepared from Sprague-Dawley rat embryos. L-Carnitine was applied to cultures just prior to OGD and subsequent reoxygenation. The numbers of cells that stained with acridine orange (AO) and propidium iodide (PI) were counted, and lactate dehydrogenase (LDH) activity and reactive oxygen species (ROS) levels were measured. The 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay and the terminal uridine deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick-end labeling assay were performed to evaluate the effect of L-carnitine (1 ${\mu}M$, 10 ${\mu}M$, and 100 ${\mu}M$) on OGD-induced neurotoxicity. Results: Treatment of primary cultures of rat cortical neurons with L-carnitine significantly reduced cell necrosis and prevented apoptosis after OGD. L-Carnitine application significantly reduced the number of cells that died, as assessed by the PI/AO ratio, and also reduced ROS release in the OGD groups treated with 10 ${\mu}M$ and 100 ${\mu}M$ of L-carnitine compared with the untreated OGD group (P<0.05). The application of L-carnitine at 100 ${\mu}M$ significantly decreased cytotoxicity, LDH release, and inhibited apoptosis compared to the untreated OGD group (P<0.05). Conclusion: L-Carnitine has neuroprotective benefits against OGD in rat primary cortical neurons in vitro.
목 적 : HIE의 치료법으로 줄기 세포가 대안으로 떠오르고 있다. mMSC가 성인 동물 모델에서의 뇌졸중 및 퇴행성 뇌질환에 유의한 기능 회복을 보인다는 보고가 많이 있으나 미성숙 동물 모델에서의 연구 보고는 거의 없는 상태이다. 이에 HIE가 유발된 미성숙뇌에 mMSC를 투여하여 기능 회복에 대한 효과를 평가하고자 본 연구를 시행하였다. 방 법 : 생후 7일된 수컷 Sprague-Dawley 흰쥐를 sham 대조군, 뇌 손상 대조군, 고용량 mMSC 이식군 및 저용량 mMSC 이식군으로 나누었으며 저산소 허혈 뇌 손상 유도 2주 후에 mMSC를 병변부 국소 이식을 시행하였다. 세포 이식 2, 4, 6 및 8주째에 개방장 시험을 시행하여 운동 기능 회복 정도를 평가하였고, 이후 1주일 동안 Morris 수중 미로 시험을 3개 부문으로 시행하여 학습 및 기억력 회복 정도를 평가하였다. 결 과 : 개방장 시험 결과 네 군간에서 통계적으로 유의한 차이는 없었다(F=0.412, P=0.745). 공간 획득 검사에서 네 군간 평균 탈출 시간에 서로 차이가 있었고(F=380.319, P<0.01), 고용량 mMSC 이식군 및 sham 대조군은 뇌 손상 대조군에 비해 검사 2일째부터 5일째까지 각각 평균 탈출 시간이 감소하였으며(P<0.05), 시간이 갈수록 더 유의하게 차이를 보였다(F=16.034, P<0.01). 참조 기억 검사에서는 네 군간 차이는 없었으며 시각 검사에서는 다섯번째 시행 검사에서만 고용량 mMSC 이식군과 뇌 손상 대조군간에 통계적으로 유의한 차이가 있었다(P<0.05). 결 론 : 일부 검사에서만 고용량 mMSC 이식의 효과가 뚜렷하였고 그 외의 검사에는 통계적으로 유의한 결과는 보이지는 않았으나 산술적인 호전을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 향후 최적의 효과를 보이는 줄기 세포의 농도와 이식 시기를 결정하는 연구가 필요할 것으로 보이며 HIE에서 mMSC가 대안적인 치료 수단으로 이용될 수 있다고 생각된다.
Sung Won Youn;Sang Kwon Lee;Yongmin Chang;No Hyuck Park;Jong Min Lee
Investigative Magnetic Resonance Imaging
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제6권1호
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pp.64-72
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2002
목적 : 소아 뇌 질환에서의 자기공명분광법의 임상적 적용에 있어서 단일화적소 양성자 자기공명분광법과 고식적 이차원 양성자 자기공명분광법에 비해 혼성 이차원 양성자 자기공명분광법이 가지는 장점에 대하여 알아보고자 하였다. 대상 및 방법 : 생후 3일에서 15세까지의 79명의 소아 (정상소아 36명, 저산소성-허혈성 뇌 손상 10명, 대사성 질환 20명, 뇌막염-뇌염 3명, 뇌종양 7명, 신경섬유종증 1명, Sturge-Weber 증후군 1명, lissencephaly 1명)를 대상으로 81회의 혼성 이차원 양성자 자기공명분광검사를 시행하였다. 성인자원자(n=5)에서 단일화적소 양성자 자기공명분광법, 고식적 이차원 양성자 자기공명분광법, 그리고 혼성 이차원 양성자 자기공명분광법 모두를 실시하였고, 환아군 중 일부(n=12)에서 PRESS기법을 이용한 단일화적소 분광법과 혼성 이차원 양성자 자기공명 분광법을 함께 시행하였다. 1.5-T 초전도영상장치 하에서 standard head quatrature coil을 이용하여 양성자 자기공명분광을 얻었다. Phase encoding step은 16$\times$16으로 하였고, FOV는 환자 뇌의 크기에 따라 다양하게 하였으며, FOV내의 혼성 관심 체적 (hybrid VOI)은 $75{\times}75{\times}15{\;}\textrm{mm}^3$ 또는 그 이하로 함으로써 원하지 않는 지방에 의한 신호를 없애도록 하였다. PRESS기법 (TR/TE= 1,500 msec/135 또는 270 msec)을 적용하였고, 물에 의한 신호를 억제하기 위하여 chemical shift selective saturation pulse를 사용하였다. 혼성 이차원 양성자 자기공명분광검사의 획득시간(data acquistion time)과 분광의 질(spectral quality)을 단일화적소 양성자 자기공명분광법과 고식적이차원양성자 자기공명분광법의 그것과 비교하였다. 결과: 혼성 이차원 양성자 자기공명분광법은 79명의 소아 전 예에서 성공적으로 시행되었다. 단일화적소 양성자 자기공명분광법의 획득시간은 4.3분인 반면에, 혼성 이차원 양성자 자기공명분광법의 획득시간(data acquition time)은 6분 미만으로, 이는 소아의 뇌영상용으로 쓰기에 충분히 짧은 소요시간이었다. 혼성 이차원 양성자 자기공명분광법에 의한 분광은 단일화적소 자기공명분광법에 의한 분광과 거의 비슷한 민감도와 분광분해 능을 나타내었으며, 반면에 고식적인 이차원 양성자 자기공명분광법에 의한 분광보다는 훨씬 우수하였다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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