• 대한유전성대사질환학회지
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• 제12권2호
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• pp.85-93
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• 2012

목적: 유기산대사이상질환군은 신경계의 급만성 손상을 일으킬 수 있는 선천성대사장애 질환군으로 현재까지 밝혀진 질환들만 60여 질환에 이르는 다양한 질환들이 포함되어 있는 질환군이다. 그동안 국내에서는 이에 대한 연구가 되지 못하였고, 정리된 바 없다. 이에 본 연구자들은 발달지연을 일으키는 유기산대사이상질환군에 대하여 알아보고자 본 연구를 시행하였다. 방법: 2007년 1월 1일부터 2011년 12월 31일까지 5년 동안 한림대학교 춘천성심병원 임상 유전학 연구소에 유기산분석이 의뢰된 3,345명의 환자들 중 발달지연의 정보가 있었던 738명의 환자들을 2개월에서 2세까지의 영아기, 12세까지의 소아기, 12세 이후의 청소년기의 3군으로 나눠서 발작의 유무에 따른 유기산혈증을 비교 분석하였다. 2개월 미만의 신생아기의 환자들은 제외하였다. 나머지 연령군의 경우는 발달지연만 있었던 군과 발달지연과 함께 발작이 있었던 경우에는 전신발작, 국소발작, 복합발작으로 나눠서 비교분석하였고, 발달지연만 있었던 군과 발달지연과 발작이 동시에 나타났던 군의 차이를 알아보았다. 결과: 전 연령군에서 발작의 유무와 상관없이 발달지연이 있었던 모든 환자를 정리하여보면 전체 환자는 738명이었고, 그중 398명(53.9%)은 유기산분석에서 정상소견을 보였고, 340명(46.1%)에서 유기산대사이상이 진단되었다. 가장 많았던 진단은 MRCD로 253명(34.3%)이었으며, 케톤체분해이상이 39명(5.3%)로 뒤를 이었고, 3-히드록시이소부티르산혈증이 26명(3.5%)이 있었으며, 제2형 글루타르산혈증이 8명(1.1%)이 있었고, 소수의 환자들이 진단된 경우로는 피루브산탈수소효소결핍증이 3명(0.4%), 3-메틸글루타르산혈증과 제1형 글루타르산혈증이 각각 2명(0.3%)씩 있었으며, 메틸말론산혈증, 에틸말론산혈증, 3-메틸크로토닐글리신혈증, HMG-CoA lyase 결핍증 및 지방산산화이상들이 각각 1명(0.1%), 씩 진단되었다(Table 5). 결론: 발달지연을 일으킬 수 있는 유기산대사이상질환군에서 가장 높은 빈도를 차지하고 있었던 것은 MRCD였으며, 그 뒤를 케톤체분해이상과 3-히드록시이소부티르산혈증이 잇고 있었으며, 그 외 다양한 질환들이 소수지만 진단되고 있으며, 이 질환들은 치료와 재발의 예방이 가능하다는 점에서 발달지연의 감별진단에 반드시 포함시켜야 된다고 판단된다.

• 한국수산과학회지
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• 제14권4호
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• pp.212-216
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• 1981

호흡효소계의 영향을 미치는 vanillin, o-vanillin, guaiacol을 lactic acid 발효능이 있는 Lactobacillus bulgaricus에 처리한 후 합성배지에서 25시간동안 발효시킨 결과를 요약하면 다음과 같다. 1) 25시간 배양 후 도달한 균체농도는 vanllin 처리균의 경우 50ppm, 100ppn에서 각각 0.96UOD/ml, 0.29UOD/mg, 이고 o-vanillin의 경우 50ppn, 100ppm이 각각 0.40 UOD/ml, 0.45UOD/ml이며 guaiacol 경우 50ppm, 100ppn이 각각 0.49UOD/ml, 0.47 UOD/ml로 나타났다. 2) 배양후 포도당 잔량은 vanillin의 경수 50ppm, 100ppm이 각각 23.5g/1, 32.8g/1이고 o-vanillin의 500ppm, 100ppm이 각각 31.5g/1, 29.5g/l 이며 guaiacol 은 50 ppm. 100 ppm 이 각각 28.0g/1, 28.8g/l 였다. 3) specific growth rate는 vanillin의 경우 500ppm 및 100ppm이 각각 $0.44hr^{-1},\;0.15hr^{-1}$ 이고 o-vanillin의 경우 50ppm, 100ppm이 각각 $0.28hr^{-1},\;0.29hr^{-1}$ 이며 guaicol의 경우는 500ppm, 100ppm이 각각 $0.37hr^{-1},\;0.34hr^{-1}$이었다. 4) Specific production rate 는 vanillin의 경우 50ppm 및 100ppm 각각 $0.36hr^{-1},\;0.15hr^{-1}$이고 o-vanillln의 경우 50ppm, 100ppm이 각각 $0.16hr^{-1},\;0.22hr^{-1}$이며 guaiacol의 경우 50ppm, 100ppm이 각각 $0.28hr^{-1},\;0.26hr^{-1}$이었다.

• 대한한의학방제학회지
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• 제9권1호
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• pp.231-250
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• 2001

In order to determine the effects of annexing bile extracts of bears on the anti-fibrotic effect of Injinhotang. Mix compound of Injinhotang and bile extracts of bears were administered to the carbon tetrachloride ($CCl_4$)-induced cirrhotic rats during 20 days and the changes of serum levels of GOT (glutamic-oxalacetic transaminase), GPT (glutamic pyruvic transaminase), LDH (lactate dehydrogenase), ALP (alanine phosphatase), GGT (gamma glutamyl transpeptidase) and T-BIL (total bilirubin) were monitored with comparison to the results of Injinhotang administered group. The results were summarized as follows. 1. A significant (p<0.01) increase of serum GOT levels were observed in control group compared to those of normal group but these increased levels were dramatically decreased in Injinhotang and Injinhotang with Fel Ursi-administered group. In addition, a significant (p<0.05) increase were also detected In Injinhotang with Fel Ursi-administered group compared to that of Injinhotang-administered group. 2. A significant (p<0.01) increase of serum GPT levels were observed in control group compared to those of normal group but these increased levels were dramatically decreased in Injinhotang and Injinhotang with Fel Ursi-administered group. Although significances were not recorded, increase of serum GPT levels were also detected in Injinhotang with Fel Ursi-administered group compared to that of Injinhotang-administered group. 3. A significant (p<0.01) increase of serum LDH levels were observed in control group compared to those of normal group but these increased levels were dramatically decreased in Injinhotang and Injinhotang with Fel Ursi-administered group. Although significances were not recorded, increase of serum LDH levels were also detected in Injinhotang with Fel Ursi-administered group compared to that of Injinhotang-administered group. 4. A significant (p<0.01 or p<0.05) increase of serum ALP levels were observed in control group compared to those of normal group but these increased levels were dramatically decreased in Injinhotang and Injinhotang with Fel Ursi-administered group. In addition, a significant (p<0.05) increase were also detected in Injinhotang with Fel Ursi-administered group compared to that of Injinhotang-administered group. 5. A significant (p<0.01) increase of serum GGT levels were observed in control and Injinhotang-administered group compared to those of normal group but these increased levels were dramatically decreased in Injinhotang with Fel Ursi-administered group. 6. A significant (p<0.01) increase of serum T-BIL levels were observed in control group compared to those of normal group but these increased levels were dramatically decreased in Injinhotang and Injinhotang with Fel Ursi-administered group. Although significances were not recorded, increase of serum T-BIL levels were also detected in Injinhotang with Fel Ursi-administered group compared to that of Injinhotang-administered group. In conclusion, it is considered that bile extract of bears has some additional effect to the anti-fibrotic effect of Injinhotang but to know the exact mechanism of suitable dose and duration of administration, further studies such as pharmacokinetics and dose-dependent pharmacological studies were needed

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제50권2호
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• pp.171-181
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• 2001

연구배경 : 혈관신생은 종양의 성장과 주변 조직으로의 침습 및 전이에 필수적이다. 혈관신생을 촉진하는 인자 중 하나인 VEGF는 여러 종양에서 혈중 농도가 증가하며 임상적 소견 및 예후 등과도 관련이 있는 것으로 알려져 있고 또한 최근에는 흉막액 VEGF 측정의 의의와 유용성이 보고되고 있다. VEGF는 염증성 질환에서도 증가하는 것으로 알려져 있으나 결핵에 있어서의 보고는 매우 드물다. 본 연구는 폐암과 결핵성 흉막염 환자에서 혈청과 흉막액의 VEGF 농도를 측정하여 병인학적 및 임상적 의의를 알아보고자 한다. 또한 폐암 환자에서 치료 반응 및 경과에 따른 VEGF 농도의 변화 양상을 관찰하여 종양 표지자로서의 임상적 의의를 평가해 보고자 한다. 방법 : 폐암 환자 85예와 결핵성 흉막염 환자 13예, 정상 대조군 20예에서 혈청과 흉막액을 채취하여 enzyme-linked immunosorbent assay 법으로 VEGF 농도를 측정하여 각 군간의 비교 및 임상적 소견과의 비교 분석을 하였다. 결 과 : 폐암 환자($619.9{\pm}722.8pg/ml$)에서 정상 대조군($215.9{\pm}191.1pg/ml$) 에 비해 혈청 VEGF 농도가 높았다. 폐암의 조직세포형에 따라서는 대세포암과 미분화암에서 편평상피암과 선암에 비해 혈청 VEGF 농도가 높았으며, 환자의 다른 임상적 소견에 따라서는 유의한 차이를 보이지 않았다. 악성 흉막액을 동반한 폐암 환자 ($2,228.1{\pm}2,103.0\;pg/ml$)에서 결핵성 흉막염 환자($897.6{\pm}978.8\;pg/ml$)에 비해 흉막액 VEGF 농도가 높았다. 악성 흉막액에서 VEGF 농도는 흉막액의 적혈구 수(r=0.75), LDH(r=0.70), glucose(r=-0.55) 등과 상관성이 있었다. 결 론 : 폐암 환자에서 VEGF의 혈청 농도가 증가되어 있으며 특히 악성 흉막액 내의 VEGF는 혈청에 비해 고농도를 보였고 결핵성 흉막액에서보다 높게 나타나 악성 흉막액의 형성에 병인학적인 역할을 시사하였다. 악성 흉막액의 VEGF 농도는 흉막액의 LDH, glucose, 적혈구 수 등과 상관성이 나타나 종양 부하량(tumor burden)의 유의한 지표로 사료된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제46권1호
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• pp.17-24
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• 1999

연구배경: 결핵성흉막염 환자중에서 일부에서 적절한 항결핵 약물치료 후에도 흉막비후가 남는 것으로 알려져 있다. 그러나 흉막비후를 예측할 수 있는 인자에 대해서 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 결핵성 흉막염 치료 후 흉막비후를 예측할 수 있는 인자들이 있는지 알아 보고자 하였다. 방 법: 1995년 3월부터 1998년 1월까지 단국대학교 부속병원에서 결핵성 흉막염으로 진단받고 6 개월간 적절한 항결핵 약물치료와 추적관찰이 가능하였던 58명의 환자들을 대상으로 6개월 치료 후 단순흉부사진상 흉막비후가 있었던 환자군(1군 : 27명)과 흉막병변이 소실되었던 환자군 (2군 : 31명)으로 나누고 진단당시 임상소견, 방사선소견, 흉수소견 등을 분석하여 두 군사이에 차이가 있는지 알아보았다. 결 과: 47%(27/58)의 환자에서 치료 후 흉막비후가 있었고, 남자에서 여자에 비해 흉막비후가 더 많이 발생하는 경향을 보였다(54% 대 29%, p=0.092). 2 군의 환자중에서 흉막 병변이 완전히 소실된 시기는 1-2개월째는 26%, 3-4개월째는 29%, 5-6개월째는 45%로 흉막병변은 비교적 늦게 소실되었다. 1 군에서 2군에 비해 진단시 방사선 소견상 소방화를 보였던 환자가 더 많은 경향을 보였고(26% 대 19%), 흉수에서 백혈구와 임파구 숫자가 많거나 락트산탈수소효소치가 높은 경향을 보였지만($3527\pm5652$ 대 $2467\pm2201/ml$, $2066\pm2022$ 대 $1698\pm1835/ml$, $1636\pm1143$ 대 $1441\pm923IU/ml$), 모두에서 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 진단시 까지의 증상의 기간, 진단시의 흉수의 양, 폐실질의 결핵변변, 흉수에서의 총단백량, 포도당치, Adenosine deaminase 활성도는 두 군에서 비슷한 결과를 보였다. 결 론: 결핵성 흉막염의 53%에서 6개월 치료 후 흉막병변의 소실을 보였는데, 병변의 소실은 주로 후기에 많았다. 진단당시의 임상소견, 방사선학적 소견, 흉수검사소견 중에 흉막비후의 예측지표로 이용할 수 있는 인자는 없었다.

• 한국양식학회지
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• 제6권2호
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• pp.107-123
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• 1993

조피볼락의 필수지방산인 n-3HUFA가 어체에 미치는 생화학적 변화를 알아보기 위하여, n-3HUFA 함량이 $0.0\~1.5\%$가 되도록 조정한 6종의 실험사료로 조피볼락 치어를 10주간 사육하여 혈액성상, 혈청성분 및 간세포 성상의 변화를 검토하였다. 혈액성상(RBC, Hb, Ht, MCV, MCHC 및 MCH)은 사료의 n-3HUFA 함량에 따라 유의적인 차이를 나타내지는 않았다. 혈청단백질 농도$(2.76\~3.63g/100ml)$ 및 혈당량$(36\~71mg/100ml)$은 n-3HUFA $0.9\%$ 사료까지는 증가하다가 그 이상에서는 일정한 값을 유지하였다. 혈중 total cholesterol 농도$(137\~86mg/100ml)$와 free cholesterol 농도$(84.2\~63.8mg/100ml)$는 n-3HUFA $1.2\%$까지 점차 감소하는 경향을 보였으며, 그 이상에서는 일정 하였다. 혈청 GPT $(159.7\~47.0 Karmen\; unit)$, GOT $(28.0\~11.1\;Karmen\;unit)$ 및 LDH $(3888\~1539\;W-unit)$도 모두 n-3HUFA $1.2\%$까지는 감소 경향을 보이다가 그 이후에는 일정한 값을 유지하였다. n-3HUFA 무첨가 사료를 먹은 실험어의 간조직은 n-3HUFA $1.5\%$ 첨가 사료를 먹은 실험어에 비해 인포색의 구조 붕괴와 부분적인 세포 융해가 관찰되었다. 간 cytosol의 LDH 활성과 microsomal membrane의 $Ca^{2+}-ATPase$ 활성도 변화되어 사료의 n-3HUFA가 증가할수록 증가한 경향을 보였다.

• 생명과학회지
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• 제19권8호
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• pp.1152-1158
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• 2009

본 연구는 우리나라에 분포하는 광대버섯인 amanita muscaria로 단회투여독성시험과 반복투여독성시험을 하였을 때 SD 랫드의 독성병리학적 변화를 알아보고자 수행하였다. 단회투여독성시험은 강경증, 경사판법, 정압자극법을 이용하여 측정하였다. 강경증은 33 mg/kg의 농도에서 투여 2${\sim}$3 시간 후 강경증 시간이 감소하였다. 경사판법의 경우 33 mg/kg의 농도에서 투여 2시간 후 대조군과 비교하였을 때 낮은 경사 각도에서도 쉽게 미끄러졌으며, 앞다리 보다는 뒷다리 쪽에서의 움직임 감소를 보였다. 정압자극법의 경우 대조군, 저용량군, 중간용량군에서 SD 랫드가 자극을 인지하는 시간이 1${\sim}$2초 정도로 짧고 매우 공격적인 반응을 보였지만, 고용량군에서는 자극인지 시간이 대략 3${\sim}$5초로 증가하였으며, 대부분 공격적인 반응을 보이지 않는 것이 관찰되었다. 강경증, 경사판법, 정압자극법 모두 투여 4시간 후 대조군과 비슷한 수치로 회복되었으며 이것으로 보아 섭취 4시간 전후에는 amanita muscaria의 독성이 현저히 감소하는 것으로 확인되었다. 반복투여독성시험은 혈액, 혈청분석, 조직 병리학적 검사를 실시하였다. 혈청 분석에서 투여군과 대조군을 비교하였을 때 BUN과 creatinine의 변화는 없었지만 ALT와 LDH는 투여군에서 증가하였다. 이러한 결과를 바탕으로 표적장기인 간과 신장의 손상을 의심하였고 조직 병리학적 검사를 통해 간과 신장의 손상을 확인할 수 있었다.

• 한국식품영양과학회지
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• 제32권2호
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• pp.278-286
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• 2003

본 연구는 에탄올을 급여하는 동안 일어나는 지질과산화에 의한 간 손상과 이에 대하여 $\beta$-carotene, retinyl acetate, 13-cis-retinoic acid의 효과를 비교ㆍ검토하고자 실시되었다. 혈 장내 MDA 함량은 에탄올 급여군 중 비타민 A를 결핍시킨 FE군과 $\beta$-carotene을 공급한 DE군에서는 감소되지 않았으나, retinyl acetate와 13-cis-retinoic acid 공급시킨 RE군과 RAE군에서 감소되었다. 간 미토콘드리아내 MDA함량은 에탄을 급여군 중 FE군과 $\beta$E군에서 높은 함량을 보인데 반해 RE군과 RAE군에서는 낮은 수준을 보였다. 에탄올 비급여군인 pair-fed군중에서는 비타민 A를 결핍시킨 FP 군에 비해 $\beta$-carotene과 retinyl acetate를 각각 공급한 5P와 RP군의 MDA 함량은 감소하였는데 반해 retinoic acid를 공급한 RAP군의 MPA 수준은 차이를 보이지 않았다. 혈장내 AP 활성도는 에탄올과 함께 $\beta$-carotene과 retinoic acid를 공급시킨 군에서 각각의 pair-fed군에 비하여 높은 활성도를 보였으며 간 마이크로솜내 G6P 활성도는 에탄올 급여군 중 비타민 A 결핍군만 pair-fed군에 비해 유의적으로 감소되었으며 비타민 A를 보충시켰을 때에는 활성도가 증가되었다. 간 사이토졸내 SOD 활성도는 에탄을 급여와 함께 비타민 A를 결핍시킨 군에 비해 13-ciz-retinoic acid을 공급시킨 군이 가장 높았으며 Pair-fed 군 중에서는 retiny acetate 공급군에서 가장 낮은 높은 활성도를 보였다. 간 사이토졸내 GSH-Px 활성도는 에탄올 급여군과 pair-fed 군 사이에 일정한 경향은 없었으며 간 사이토졸네 GST 활성도는 에탄올 급여군 중 $\beta$-carotene과 retinyl acetate 공급군이 각각의 pair-fed군에 비해 증가되었다. 간조직내 $\beta$-carotene함량은 $\beta$-carotene, 공급군에서만 검출되었고 에탄을 급여군이 pair-fed군에 비해 6배정도 높은 함량을 보였으며 혈장과 간조직 내 retinol 함량은 에탄올 급여로 낮은 함량을 보였으나 비타민 A형태 중 retinyl acetate 공급군이 가장 높았다. 간조직 내 retinoic acid 함량은 에탄을 급여군 중 $\beta$-carotene과 retinyl acetate 공급군이 각각의 Pair-fed 군에 비해 유의적인 감소를 보였다. 상기 연구 결과를 보면 에탄올 급여로 지질과 산화물 함량이 증가되고 관련 항산화 효소계의 활성도 변화로 보아 간 손상에 지질과산화 반응이 관여된 것으로 보여 지며 에탄올의 영향에 대한 비타민 A의 효과에는 retiny1 acetate가 항산화제로 작용하여 간조직의 급격한 손상을 효율적으로 경감시킬 수 있는 것으로 나타났다.

• 한국식품영양과학회지
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• 제32권2호
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• pp.238-243
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• 2003

눈꽃동충하초의 자실체와 균사체가 고지방 식이를 섭취한 성숙한 흰쥐의 생리활성에 미치는 영향을 평가하고자, 생후 35주령의 흰쥐에 표준식 이를 급여한 정상군, 표준식 이 에 15% 돈지를 첨가한 식이를 급여한 고지방군, 고지방식이에 자실체 및 균사체를 각각 3%씩 첨가한 식이를 급여한 군 등 4군으로 나누어 5주간 사육하였다. 실험동물의 체중증가, 간의 무게 및 식이효율은 고지방군에 비하여 자실 체군 및 균사체군이 유의하게 감소되어 정상군과 비슷한 수준으로 눈꽃동충하초가 체중과 간의 무게를 정상으로 유지시켜 주는 효과가 나타났다. 식이섭취량은 정상군에 비하여 자실체군 및 균사체군이 유의하게 낮았다. 신장, 췌장 및 심장의 무게는 정상군과 각 실험군이 비슷하였다. 간의 총 지질과 콜레스테롤 농도 및 간과 혈청의 중성지질 농도는 고지방군에 비하여 자실체군 및 균사체군이 유의하게 감소되었다. 혈청의 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 인지질 농도는 정상군에 비하여 각 실험군이 유의하게 증가되었다. 혈청의 HDL-콜레스테롤 농도는 정상군에 비하여 자실 체군 및 균사체군이 유의하게 증가되었다. 고지방군에 비하여 자실체군의 총 콜레스테롤에 대한 HDL-콜레스테롤 비율은 유의하게 증가되었고, 동맥 경화지수는 감소되었다. 혈청의 총 단백질 농도는 정상군에 비하여 고지방군 및 균사체군이 유의하게 증가되었다 혈청의 알부민, 혈당 및 혈색소 농도는 정상군과 각 실험군이 비슷하여 정상 수준을 유지하였다. 혈청의 glutamic pyruvic transaminase, glutamic oxaloacetic transaminase 및 ${\gamma}$ -glutamyltranspeptidase의 활성은 정상군과 각 실험군이 유사한 경향을 보였다. Lactic dehydrogenase 활성은 고지방군에 비하여 자실체군 및 균사체군은 유의하게 증가되어 정 상군과 비슷하였다. Alkaline phosphatase 활성은 정상군에 비하여 고지방군 및 균사체군이 유의하게 감소되었다. 이상의 결과로 보아 고지방 식이에 3% 눈꽃동충하초의 자실체와 균사체 섭취에 의한 체중과 간의 무게는 정상수준을 유지하였고, 간의 콜레스테롤 농도 및 간과 혈청의 중성지질 농도를 낮추는 효과가 있는 것으로 나타났다

• Journal of Ginseng Research
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• 제1권1호
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• pp.59-78
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• 1976

알코을 마취작용 및 독작용에 미치는 인삼(백삼 및 홍삼)의 영향을 보기 위하여 다음과 같은 실험을 시행하였다. 실험동물로는 백색 가토, 마우스, 및 잡견을 사용하였고, 백색 가토 및 잡견에 대한 알코올의 마취작용을 관찰하기 위하여 마취의 유도시간, 마취시간, 회복시간과 마취의 유도로부터 완전회복까지의 전시간을 각각 계정하였으며, 마우스에 대한 알코올의 독작용($LD_{50}$)을 측정하였다. 아울러 혈중 알코올 농도, 혈당량, 혈청 transaminase(GOT 및 GDT)활성도 및 혈청 alkaline phosphatase활성도를 각각 측정하였다. 그리고 건강한 대학생에 대한 임상실험으로는 code substitution, response time 및 muscle coordination을 각각 관찰하였다. 실험결과로는 1. 인삼 전처치로 알코올 마취의 유도시간은 지연되었고, 회복시간과 마취가 시작하 여 회복될때 까지의 전시간은 현저히 단축되었다. 2. 혈중 알코을 농도는 인삼 전처치로 백색 가로에 있어서는 감소되었으나. 잡견에서는 별 영향이 없었다. 3. 인삼 전처치로 헐당량, 혈청transaminase(GOT 및 GDT)활성도 및 쳔청 alkaline phosphatase활성도는 다소 변동이 있었으나, 각각 경상 범위 내에서의 변동이 였기 때문에 의의 있는 변화라고 할 수 없다. 4. 가토간 내 알코올 dehydrogenase활성도는 인삼 투여로 상승하였는데 특히 홍삼 투여로 더욱 현저하였다. 5. 마우스에 대한 알코올의$LD_{50}$은 인삼 전처치로 증가되었는데 홍삼 전처치로 더욱 현저히 증가되었다. 6. 학생에 대한 임상 실험에서는 알코올 투여 후 3시간에 측정하였는데 혈중 알코올 농도는 인삼 전처치로 변동이 없었으나 혈당량은 증가되었다. 7. 인삼 전처치로 알코을에 의한 response time은 현저히 단축되었으나 code substitution이나 muscle coordination에는 영향이 없었다.