생명정보 대량 획득기술의 하나인 마이크로어레이(microarray)는 DNA와 각종 유전자 연구에 사용되는 도구로 확립되면서, 생명정보학(Bioinformatics)분야의 발전에 크게 기여하였다. 그러나 마이크로어레이는 생명정보학분야의 핵심기술 중 하나로 발전하였음에도 불구하고 실험으로 생성되는 데이터는 형태가 다양하고 매우 복잡한 형태를 갖기 때문에 데이터의 공유나 저장에서 많은 어려움을 겪고 있다. 본 논문에서는 마이크로어레이 데이터의 관리를 원활하게 하기위한 XML 기반의 표준 포맷인 MAGE-ML스키마에서 구조적으로 유사한 엘리먼트가 반복적으로 나타나는 특징과 대다수의 엘리먼트들이 특정 엘리먼트의 자식으로만 온다는 구조적 특징을 이용하여, MAGE-ML의 스키마를 단순화 하고 저장구조를 효율적으로 설계하는 방법을 제안한다. 이 방법에서 인라인 기법(Inlining Technique)을 이용한 스키마의 단순화와 새롭게 제시하는 엘리먼트의 구조적 형태를 기준으로 분류하는 기법을 이용한다. 이를 통하여 데이터베이스 스키마는 간략화 되며 테이블조인의 횟수가 줄어들고 성능은 향상된다.
마이크로어레이는 수만 가지 이상의 DNA 또는 RNA를 기판위에 배열해 놓은 것이며 이 기술을 이용하여 대량의 유전자 발현을 탐색할 수 있게 되었다. 그렇지만 마이크로어레이는 실험자가 탐색하려는 특정 표현형에 대해서 설계된 실험방법을 이용하므로 제한된 숫자의 유전자 발현만을 관찰할 수 있다. 본 논문에서는 MicroRNAs(miRNAs)와 Protein-Protein Interaction(PPI) 정보를 포함하고 있는 데이터베이스를 활용하여 마이크로어레이 데이터의 의미적 확장 방법을 제시하고자 한다. 또한 Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM) 및 International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, $10^{th}$ Revision(ICD-10)을 이용하여 질병 간 유전적 공통점 파악을 시도하였다. 이러한 접근방법을 통하여 새로운 생물학적 시각을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
마이크로어레이 실험의 실험자들은 원 측정치인 영상을 조사하여 통계적 분석이 가능한 자료의 형태로 변환하는데 이러한 과정을 흔히 사전 처리라고 부른다. 마이크로어레이의 사전 처리는 불량 영상의 제거(filtering), 결측치의 대치와 표준화로 세분되어질 수 있다. 표준화 방법과 결측치 대치 방법 각각에 대하여서는 많은 연구가 보고되었으나, 사전 처리를 구성하는 원소들간의 적정한 순서에 대하여서는 연구가 미흡하다. 표준화 방법과 결측치 대치 방법 중 어느 것이 먼저 실시되어야 하는지에 대하여서 아직 알려진 바가 없다. 본 연구는 사전 처리 순서에 대한 탐색적 시도로서 대장암과 위암을 대상으로 실시한 두 조의 cDNA 마이크로어레이 실험 자료를 이용하여 사전 처리를 구성하는 원소들간의 다양한 순서에 따라 검색된 특이 발현 유전자 군이 어떻게 변화하는지를 분석하고 있다. 즉, 결측치대치와 표준화의 여러가지 방법들의 조합에 따라 검색된 특이 발현 유전자 군이 얼마나 일치적인가를 확인하고자 한다. 결측치 대치 방법으로는 K 최근접 이웃 방법과 베이지안 주성분 분석을 고려하였고, 표준화 방법으로는 전체 표준화, 블럭별 국소(within-print tip group) 평활 표준화 그리고 분산 안정화를 유도하는 표준화 방법을 적용하였다. 따라서 사전 처리를 구성하는 두개 원소가 각각 2개 수준과 3개 수준을 가지고 있고, 두개 원소의 순열에 따른 모든 가능한 사전 처리 개수 수는 12개가 된다. 본 연구에서는 12개 사전 처리 방법 각각에 따라 정상 조직과 암 조직간 특이적으로 발현하는 유전자 군을 검색하였고, 사전 처리 순서를 바꾸었을때 유전자 군이 얼마나 일치적으로 유지되는지를 파악하고 있다. 표준화 방법으로 분산 안정화 표준화를 사용할 경우는 사전 처리 순서에 따라 특이 발현 유전자 군이 다소 민감하게 변하는 것을 보이고 있다.
최근의 DNA 마이크로어레이 기술로 많은 양의 유전자 데이타를 얻을 수 있는데, 특히 암의 진단과 치료에 적용되어 암의 정확한 분류에 많은 도움을 줄 것으로 기대된다. DNA로부터 얻어지는 유전자 데이타의 양은 매우 방대하므로 이를 효과적으로 분석하는 것은 매우 중요하다. 암의 분류는 진단과 치료에 있어 매우 중요하므로 하나의 분류기에 의존한 분류 결과보다는 다수의 전문화된 분류기 결과를 결합하여 결과를 도출하는 것이 바람직하다. 일반적으로 분류기를 결합함으로써 분류 성능 및 분류 결과에 대한 신뢰도를 높일 수 있다. 앙상블 분류기의 많은 장점에도 불구하고, 오류 의존적인 분류기의 결합은 성능 향상에 한계가 있다. 본 논문에서는 암을 정확하게 분류하기 위해서 음의 상관관계를 갖는 특징으로 학습한 신경망 분류기를 결합하는 방법을 제안하고, 제안한 방법의 유용성을 체계적으로 분석하고자 한다. 세 가지 벤치마크 암 데이타에 대하여 제안한 방법을 적용하여 실험한 결과, 음의 상관관계 특징을 이용한 앙상블 분류기가 다른 분류기보다 높은 성능을 내는 것을 확인할 수 있었다.
최근 생명 정보학 기술의 발달로 마이크로 단위의 실험조작이 가능해짐에 따라 하나의 chip상에서 전체 genome의 expression pattern을 관찰할 수 있게 되었고, 동시에 수 만개의 유전자들 간의 상호작용도 연구 가능하게 되었다. 이처럼 DNA 마이크로어레이 기술은 복잡한 생물체를 이해하는 새로운 방향을 제시해주게 되었다. 따라서 이러한 기술을 통해 얻어진 대량의 유전자 정보들을 효과적으로 분석하는 방법이 시급하다. 본 논문에서는 실험용 데이터로 하버드대학교의 바이오인포메틱스 코어 그룹의 샘플데이터 이용하여 마이크로어레이 실험에서 다양한 원인에 의해 발생하는 잡음(noise)을 줄이거나 제거하는 과정인 표준화 과정을 거쳐 특징 추출방법인 베이지안 알고리즘 ASA(Adaptive Simulated Annealing) 방법을 이용하여 데이터를 2개의 클래스로 나누고, 정확도를 평가하는 시스템을 설계하고 구현하였다. Lowess 표준화 후 98.23%의 정확도를 보였다.
오늘날 인간 genome프로젝트와 같은 종합적인 연구의 궁극적 목적을 달성하기 위해서는 이들 연구로부터 획득한 대량의 관련 데이터에 대해 새로운 현실적 의미를 부여할 수 있어야 한다. 이러한 맥락에서 유전자 발현 분석 시스템과 염기 서열 분석 시스템의 구축이 포스트 genome 시대를 맞이하여 새롭게 주복을 받고 있다. 최근에는 종양의 특정 부 클래스가 특정 염색체와 관련되어 있다는 사실이 밝혀지면서, 마이크로어레이는 유전자 발현 정보를 기반으로 암의 분류와 예측을 통한 진단 분야에도 활용되기 시작했다. 본 논문에서는 암에 걸린 흰쥐 외피 기간 세포 분화 실험에서 얻어진 3840 유전자의 마이크로어레이 cDNA를 이용하여 데이터의 정규화를 거쳐 정보력 있는 유전자 목록을 별도로 추출할 수 있는 시스템을 고안하고 보다 정보력 있는 유전자를 선택하기 위해 조합 방법을 제안하였다. 그리고 제안한 시스템과 방법론의 가능성을 실험을 통해 검증하였다. 그 결과 PC-ED 조합이 98.74%의 정확도와 0.04%의 MSE를 보여 단일 유사성 척도를 사용하여 유전자 목록을 생성하고 실험을 수행한 경우보다 분류 성능이 향상되었다.
We have used the random fluidic self-assembly (RFSA) technique based on the chip pattern of hydrophobic self-assembly layers to assemble microfabricated particles onto the chip pattern. Immobilization of DNA, fabrication of the particles and the chip pattern, arrangement of the particles on the chip pattern, and recognition of each using DNA fluorescence measurement were carried out. Establishing the walls, the arrangement stability of the particles was improved. Each DNA is able to distinguish by using the lithography process on the particles. Advantages of this method are process simplicity, wide applicability and stability. It is thought that this method can be applicable as a new fabrication technology to develop a minute integration type biosensor microarray.
많은 유전자 정보와 그 부산물은 많은 방법을 통해 연구되어 왔다. DNA 마이크로어레이 기술의 사용은 많은 데이터를 가져왔으며, 이렇게 얻은 데이터는 기존의 연구 방법으로는 분석하기 힘들다. 본 눈문에서는 많은 양의 데이터를 처리할 수 있게 하기 위하여 K-means 클러스터링 알고리즘을 이용한 분할 클러스터링을 제안하였다. 제안한 방법을 쌀 유전자로부터 나온 마이크로어레이 데이터에 적용함으로써 제안된 클러스터링 방법의 유용성을 검증하였으며, 기존의 K-means 클러스터링 알고리즘을 적용한 결과와 비교함으로써 제안된 알고리즘의 우수성을 확인 할 수 있었다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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