Dockings of 4,5-diarylpyrroles into cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 were carried out by GOLD program. The sulfonyl groups bonded to 5-phenyl ring of 4,5-diarylpyrroles are directed to Arg513 of COX-2 and Tyr385 of COX-2 docking modes of pyrroles are different from COX-1. Tyr385 and Arg120 of COX-1 and COX-2 have been recognized as important residues. Val523 of COX-2 may be also important. A new COX-2 selective inhibitors could be designed from the docking study.
The antiinflammatory mechanism of NSAIDs is attributed to the reduction of prostaglandin synthesis by the direct inhibition of cyclooxygenase. Inhibition of prostaglandin production in organs such as stomach and kidney can result in gastric lesions, nephrotoxicity and increased bleeding. In this study, newly designed COX-2 inhibitors, synthesized 1,2-benzothiazine derivatives, were screened in vitro for selectivity of COX-1 and COX-2 inhibition properties. Lead compounds in the structure-activity relationship were studied to synthesize new highly selective COX-2 inhibitors.13 determine inhibitory effect of COX-2, synthesized 1,2-benzothiazine derivatives were screened with accumulation of prostaglandin by lipopolysaccharide (LPS) in aspirin-treated macrophages and murine macropharge cell. Some of synthesized 1,2-benzothiazine derivatives were shown to be effective as selective COX-2 inhibitory activity. Others exhibited a preferential inhibition of COX-2, although some COX-1 inhibitory activity was still present. As a conclusion, simple monomer derivatives were more active than dimer derivatives. Substitution of halogen (Br, C1) on the benzothiazine nucleus slightly enhanced inhibition activity.
Prostaglandins are generated through two isoforms of the enzyme cyclooxygenase, constitutively expressed cyclooxygenase(COX)-1 and COX-2, which is induced at sites of inflammation. Inhibition of COX-2 is desirable as this may avoid side effects seen with NSAIDs. We examined the effects of transcutaneous electrical nerve stimulation and cold therapy on the levels of muscle cycloooxygenase-2 mRNA in rats of carrageenan-induced inflammatory. The method of behavioral assessment were paw withdrawal latency(PWL) and tail flick test(TFT). The COX-2 mRNA levels were quantified by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). Following the transcutaneous electrical nerve stimulation and cold therapy, PWL and TFT were increased and COX-2 mRNA expression in gastrocnemius muscles were decreased. These results suggest that a transcutaneous electrical nerve stimulation and cold therapy were good therapy for a muscle pain.
Constitutive cyclooxygenase (COX-I) is present in cells under physiological conditions, whereas inducible cyclooxygenase (COX-II) is induced by some cytokines, mitogens, and endotoxin presumably in pathological conditions such as inflammation. We have evaluated the inhibitory effects of solvent fractionated extracts of natural products on the activities of COX-I and COX-II. Oxygen uptake COX assay was performed, as a primary screening from the tissue extracts of bovine seminal vesicles (BSV), by monitoring the initial rate of oxygen uptake using an oxygen electrode. Additionally, we evaluated plant extracts for the inhibitory effects of COX-I (in HEL cells) and COX-II (in lipopolysaccharide activated J774A.1 macrophages) using thin layer chromatography of prostanoids produced from $^{14}C-labelled$ arachidonic acid (AA). The use of such models of COX-I and COX-II assay will lead to the identification of specific inhibitors of cyclooxygenases with presumably less side effects than present therapies. Inhibitory effects of 50 kinds of plant extracts on the COX-I and COX-II activities were determined and the active fractions were found in the ethyl acetate fractions of Dryopteris crassirhizoma (roots), Amomum cardamomum (roots), Triticum aestivum (seeds), Perilla sikokiana (leaves), Anemarrhena asphodeloides (roots). Especially, the ethyl acetate fraction of Dryopteris crassirhizoma (roots), which exhibited the strong inhibition against BSV COX $(IC_{50},\;65.4\;{\mu}g/ml)$, COX-I $(IC_{50},\;8.5\;{\mu}g/ml)$, and COX-II $(IC_{50},\;17.2\;{\mu}g/ml)$, is under investigation to isolate active principles using activity-guided fractionation method.
Sehee Lee;Soo-yeon Park;Kyeong Jin Kim;Sonwoo Kim;Yanghoon P. Jung;Ji Yeon Kim
Journal of Applied Biological Chemistry
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v.66
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pp.114-121
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2023
Selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibition is a novel strategy to reduce the risk of gastrointestinal side effects caused by conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. However, some selective COX-2 inhibitors have become apparent to increase the risk of severe cardiovascular disease. The aim of this study was to examine the anti-inflammatory effect of rosemary extract (RE) and confirm the safety of cardiovascular side effects. Inhibition of COX enzyme activity was assessed, and the levels of COX-2 and prostaglandin E2 (PGE2) and COX-1 and thromboxane B2 (TXB2) were evaluated in lipopolysaccharide (LPS)-induced RAW 264.7 cells. The 40% RE group showed increased COX-2 inhibition activity in a dose-dependent manner, whereas the 50% RE group only exhibited at 100 ㎍/mL. In a cell-based study, COX-2 mRNA expression was similar in both RE groups and PGE2 levels tended to decrease in the 40% RE group compared to the LPS group in the LPS pretreatment condition. In the LPS posttreatment condition, the COX-2 mRNA expression decreased in the 40% RE group, and PGE2 levels were increased in the 40 and 50% RE groups. In both conditions, there was no significant difference in COX-1 and TXB2 levels. In conclusion, 40 and 50% RE showed significant COX-2 inhibition, similar to the positive control group. It was confirmed that the inhibition of the COX-2 expression, but the effect did not affect the balance between prostacyclin and TXB2. These results indicate that rosemary showed COX-2 inhibition activity with a low risk of cardiovascular diseases.
Background: There is controversy regarding whether COX-2 specific inhibitors are associated with elevation of blood pressure. We compared the effects of aspirin, indomethacin, and celecoxib for vascular reactivity induced by phenylephrine. We also tested the effects of indomethacin and NO donor on COX-1 and COX-2 protein expression, as well as nitrite production in culture medium of vascular smooth muscle cells. Materials and Methods: In this experiment, we used the isometric tension study for vascular reactivity. After 45 minutes of pretreatment with aspirin, indomethacin, celecoxib, and phenylephrine induced contractions were tested. COX-1 and COX-2 protein expressions were analyzed by Western blot and nitrite production by the Griess reaction. Results: Although celecoxib pretreatment caused enhanced arterial contraction, aspirin pretreatment induced more potent arterial contraction than celecoxib in the isometric tension study of rabbit femoral artery. COX-1 protein expression was unchanged by indomethacin, SNP and NOR-3; COX-2 protein expression was increased by the addition of indomethacin, SNP, and NOR-3. Especially, NOR-3, a NO donor, significantly increased COX-2 protein expression with unstimulated conditions as well as LPS stimulation. Induction of nitrite production was higher with NOR-3 treatment than SNP treatment with LPS stimulation. Conclusion: These results suggest that aspirin caused more potent vascular contraction than celecoxib and indomethacin. COX-2 expression in VSMC depended on the types of NO donor and LPS stimulation.
Proceedings of the Korean Society of Toxicology Conference
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2002.05a
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pp.103-104
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2002
Cyclooxygenase (COX), an important enzyme involved in mediating the inflammation, catalyzes the rate-limiting step in the formation of prostaglandins from arachidonic acid. There are two isoforms of COX, designated as COX-1 and COX-2. While COX-1 is constitutively expressed in most tissues, COX-2 can be induced transiently by proinflammatory cytokines, endotoxins, growth factors, oncogenes, UV and mitogens.(omitted)
Water extracts from Thesium chinense Tunczaninov (TCTW) and Prunella vulgaris L. (PVW) were tested for aromatase and cyclooxygenase activities. TCTW and PVW were capable of suppressing aromatase in a human placenta microsomal assay. PVW was shown to be more effective than TCTW in the suppression of aromatase activity. TCTW significantly inhibited cyclooxygenase-2 (COX-2) activity at the concentration of 0.25 (p<0.05), 0.5 (p<0.01) and 2.5 mg/ml (p<0.005). PVW also inhibited COX-2 activity in a dose-dependent manner in a concentration range of $0.05{\sim}2.5\;mg/ml$. The expression of COX-2 was inhibitied by TCTW and PVW in western blot analysis. These results suggest that TCTW and PVW may have breast cancer chemopreventive potentials by inhibiting aromatase and cyclooxygenase activities.
Cyclooxygenases (COX-1 and COX-2) are ER-resident proteins that catalyze the committed step in prostanoid synthesis. COX-1 is constitutively expressed in many mammalian cells, whereas COX-2 is usually expressed inducibly and transiently. Abnormal expression of COX-2 has been implicated in the pathogenesis of chronic inflammation and various cancers; therefore, it is subject to tight and complex regulation. Differences in regulation of the COX enzymes at the posttranscriptional and posttranslational levels also contribute significantly to their distinct patterns of expression. Rapid degradation of COX-2 mRNA has been attributed to AU-rich elements (AREs) at its 3’UTR. Recently, microRNAs that can selectively repress COX-2 protein synthesis have been identified. The mature forms of these COX proteins are very similar in structure except that COX-2 has a unique 19-amino acid (19-aa) segment located near the C-terminus. This C-terminal 19-aa cassette plays an important role in mediation of the entry of COX-2 into the ER-associated degradation (ERAD) system, which transports ER proteins to the cytoplasm for degradation by the 26S proteasome. A second pathway for COX-2 protein degradation is initiated after the enzyme undergoes suicide inactivation following cyclooxygenase catalysis. Here, we discuss these molecular determinants of COX-2 expression in detail.
Inflammation appears to have a major role in the development of atherosclerosis. Cyclooxygenase-2 (COX-2) is involved in the inflammatory response via the generation of prostanoids that, in turn, are involved in the production of matrix metalloproteinases (MMPs). This study hypothesized that a vascular infection with cytomegalovirus (CMV) may induce a chronic inflammatory reaction and activated inflammatory cells may express inflammatory mediators such as cyclooxygenase-2 (COX-2) and matrix metalloproteinases-9 (MMP-9). To confirm the hypothesis, the immunohistochemical stains for CMV late antigen, COX-2, MMP-9, macrophage, and T-lymphocyte were performed on CMV-infected atherosclerotic lesions. The immunoreactivity for COX-2 and MMP-9 was evident in all cases of atherosclerosis along with plaques, mainly in macrophages/foamy cells, intimal and medial smooth muscle cells, and endothelial cells of the intima. Within the intima, the increased immunoreactivity for COX-2 and MMP-9 was colocalized to the area stained with CMV late antigen. Sections from control specimens showed no immunoreactivity for CMV late antigen, COX-2 and MMP-9. These data seem to support the hypothesis that CMV may participate in a pathogenetic mechanism for atherogenesis or progression of atherosclerosis.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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