• 제목/요약/키워드: Carcinogenesis

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위암에서 혈청 렙틴 레벨과 조직 내 렙틴 발현과의 상관관계 (Correlation between the Serum Leptin Level and the Expression of Leptin in Stomach Cancer Patients)

  • 김지현;정헌;전경화;김성근;진형민;정지한;김욱;전해명;박조현;박승만;박우배;임근우;김승남
    • Journal of Gastric Cancer
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    • 제8권4호
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    • pp.176-181
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    • 2008
  • 목적: 지방세포에서 분비되는 렙틴은 식이 조절과 에너지 소비를 통해 체질량의 항상성을 유지할 뿐만 아니라 세포증식을 조절하여 종양의 진행에서도 중요한 역할을 한다. 위암에서 렙틴과 그 수용체가 높게 발현된다고 보고되고 있으나 조직내 발현과 혈장내 렙틴 레벨과의 상관관계에 대해서는 많이 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 위암 환자에서 혈청 렙틴 레벨을 측정하고 조직내 렙틴과 렙틴수용체의 발현과의 상관 관계를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 본원에서 2005년 10월부터 2007년3월까지 위암으로 근치적 위절제술을 시행 받은 사람 중에서 파라핀 포매 보관상태가 양호한 72명을 대상으로 하였다. 면역측정법을 이용하여 혈청 렙틴 레벨을 측정하였고 위암 조직내 렙틴과 렙틴 수용체의 발현상태는 면역조직화학 염색을 시행하여 확인하였으며 임상병리학적 특성과의 연관성을 분석하였다. 결과: 체질량지수가 높은 환자의 혈청내 렙틴 레벨이 높았으며(P=0.01), 렙틴의 혈청 레벨은 Helicobacter pylon (H. pylori) 감염군에서 감소하였다(P=0.008). 위벽 침윤도와 병기가 증가할수록 렙틴 발현율이 높았으며(P=0.014), 렙틴 수용체의 발현은 장형 71.4%, 미만형 28.6%로 장형인 경우에 높았다(P=0.033) 결론: 위암에서 혈청 렙틴과 조직내 렙틴 발현은 상관관계가 없었고 렙틴의 조직내 발현은 병기와 연관이 있었으나 그 작용 기전을 규명하기 위해서는 앞으로 후속적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

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위선암종에서 핵의 Retinoic Acid Receptor (RAR) 및 cAMP Response Element Binding Protein (CREB)의 면역조직화학적 발현양상 (The Immunohistochemical Expression of Nuclear Retinoid Receptor and CREB in Gastric Adenocarcinoma)

  • 한호선;김용석;박중민;최유신;차성재;김미경;지경천
    • Journal of Gastric Cancer
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    • 제8권4호
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    • pp.182-188
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    • 2008
  • 목적: 인체 내 여러 조직에서 상피세포의 분화 및 증식에 중요한 역할을 담당한다고 알려진 retinoic acid (RA)와 여러 유전자들에서 전사조절인자로 성장관여 유전자들의 활성화에 관여하며 세포증식 및 분화에 매우 중요한 세포내 조절인자인 CREB의 발현정도와 위선암종간의 상호 연관성 및 병리학적 인자들과의 관계를 관찰하였다. 대상 및 방법: 중앙대학교 의과대학 용산병원에서 1998년 1월부터 2007년 12월까지 위절제술을 시행 받고 위선암종으로 진단받은 환자의 위조직표본 중 보존상태가 양호한 파라핀 포매괴 150예를 연구대상으로 조직 표본에서 면역 조직화학적 염색을 통해 관찰하였다. 결과: 1. RAR의 발현은 장형 위선암종(72.2%)에서 미만형 위선암종(40.5%)보다 높게 나타났으며(P<0.01), 림프절 전이가 있는 경우(74.7%)가 림프절 전이가 없는 경우(49.2%)보다 의미 있는 발현양상을 나타냈다(P<0.01). 2. cAMP response element binding protein (CREB)의 발현은 장형 위선암종(69.4%)에서 미만형 위선암종(38.1%)보다 높게 나타났으며(P<0.01), 림프절 전이가 있는 경우(71.1%)가 림프절 전이가 없는 경우(47.8%)보다 높은 발현양상을 나타냈다(P<0.01). 3. 총 150예의 위선암종에서 RAR은 63.3% (95/150), CREB은 60.7%(91/150)에서 발현을 나타냈다(P<0.01). 결론: 이상의 결과로 RAR과 CREB은 조직학적 분화도 및 종양의 전이와 관련이 있고, 이들의 발현이 장형 위선암종에서의 생물학적 악성도에 관한 예후인자로서 관련이 있으나 이들의 발현이 위선암종에 미치는 생물학적 기전에 대한 추가 연구가 필요하다.

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비소세포 폐암에서 단클론항체 M30를 이용한 세포자멸사 측정 (Detection of Apoptosis by M30 Monoclonal Antibody in Non-small Cell Lung Carcinomas)

  • 김광일;이건;임창영;이헌재
    • Journal of Chest Surgery
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    • 제40권2호
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    • pp.114-121
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    • 2007
  • 배경: 종양 발생기전에 있어서 세포자멸사가 중요한 역할을 한다. 조직 내의 세포자멸사 측정은 TUNEL (terminal deoxyribonucleotidyl transferase mediated nick end lagbelling), ISEL (in situ nick end labelling) 등의 방법을 쓰지만, 반응 세포의 비특이성 및 결과 판독의 주관성 등이 논란의 대상이 되어왔다. 최근 이러한 단점을 보완할 수 있는 단클론항체 M30이 소개되어, 인체 조직의 대장암, 가슴 샘종, 유방암, 자궁내막암 등에서 M30 면역염색을 이용한 세포자멸사 연구가 있었으나 폐암에 대한 연구는 없었다. 저자들은 비소세포 폐암에서 M30 면역염색에 의해 발현되는 세포자멸사 양상이 세포주기 핵심조절자인 p53 면역염색 발현양상 및 임상양상과 갖는 연관성을 살펴보고자 하였다. 대상 및 방법: 비소세포 폐암으로 근치적 절제수술을 받은 환자 45명을 대상으로 하였다. M30과 P53 면역조직화학염색에 실시하여 각 항체의 발현양상과 임상 병리학적 특성을 비교 분석하였다. 술 후 생존기간과 무병 생존기간을 구하였고, 단변량 분석을 실시하여 생존기간에 영향을 미치는 인자를 알아보았다. 다변량 분석을 실시하여 M30과 p53 발현양상이 술 후 사망위험도 및 재발위험도에 미치는 영향을 알아보았다. 결과: M30 양성세포 수는 p53 양성군이 p53 음성군보다 유의하게 많았고(p53 양성군 $61.7{\pm}26.8$개 vs. p53 음성군 $45.6{\pm}29.6$개, p=0.005), 세포사멸사 지수가 1 이상(Apoptosis Index, $Al{\ge}1$)인 환자 수도 p53 양성군에서 유의하게 많았다(p53 양성군 52.4% (l1/21) vs. p53 음성군 16.7% (4/24), p=0.025). 단변량 분석에서는 흡연량, 활동도(Performance Status, PS), 그리고 AI가 술 후 생존기간에 유의한 차이를 보였다. 다변량 분석에서는 AI가 높은 군에서 수술 후 암사망 위험도(Relative risk, R.R 7.482; 95% Confidence Interval, CI $1.886{\sim}29.678$; p=0.004)와 재발 위험도(R.R 3.795; 95% CI $1.184{\sim}12.158$; p=0.025)가 유의하게 증가하였다. p53 발현양상은 수술 후 생존기간과 암사망 위험도 및 재발 위험도에 영향을 미치지 않았다. 결론: 이상의 연구에서 단클론 항체 M30을 이용한 면역조직화학염색이 비소세포 폐암의 세포자멸사를 관찰하는 데 매우 유용한 방법임을 확인하였으며, 환자의 예후를 예측하는 데에도 도움이 될 수 있음을 알 수 있었다.

GPX1 및 hOGG1 유전자다형성에 따른 유전자의 산화적 손상 및 폐암 발생 위험도 평가 (Effects of Oxidative DNA Damage and Genetic Polymorphism of the Glutathione Peroxidase 1 (GPX1) and 8-Oxoguanine Glycosylase 1 (hOGG1) on Lung Cancer)

  • 이철호;이계영;최강현;홍윤철;노성일;엄상용;고영준;장연위;임동혁;강종원;김헌;김용대
    • Journal of Preventive Medicine and Public Health
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    • 제39권2호
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    • pp.130-134
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    • 2006
  • Objectives : Oxidative DNA damage is a known risk factor of lung cancer. The glutathione peroxidase (GPX) antioxidant enzyme that reduces hydrogen peroxide and lipid peroxides plays a significant role in protecting cells from the oxidative stress induced by reactive oxygen species. The aim of this case-control study was to investigate effects of oxidative stress and genetic polymorphisms of the GPX1 genes and the interaction between them in the carcinogenesis of lung cancer. Methods : Two hundreds patients with lung cancer and 200 age- and sex-matched controls were enrolled in this study. Every subject was asked to complete a questionnaire concerning their smoking habits and their environmental exposure to PAHs. The genotypes of the GPX1 and 8-oxoguanine glycosylase 1 (hOGG1) genes were examined and the concentrations of urinary hydroxypyrene (1-OHP), 2-naphthol and 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OH-dG) were measured. Results : Cigarette smoking was a significant risk factor for lung cancer. The levels of urinary 8-OH-dG were higher in the patients (p<0.001), whereas the urinary 1-OHP and 2-naphthol levels were higher in the controls. The GPX1 codon 198 polymorphism was associated with an increased risk of lung cancer. Individuals carrying the Pro/Leu or Leu/Leu genotype of GPX1 were at a higher risk for lung cancer (adjusted OR=2.29). In addition, these individuals were shown to have high urinary 8-OH-dG concentrations compared to the individuals with the GPX1 Pro/Pro genotype. On the other hand, the polymorphism of the hOGG1 gene did not affect the lung cancer risk and the oxidative DNA damage. Conclusions : These results lead to a conclusion that individuals with the GPX1 Pro/Leu or Leu/Leu genotype would be more susceptible to the lung cancer induced by oxidative stress than those individuals with the Pro/Pro genotype.

두경부 편평상피세포암 세포주에서 세포주기조절인자의 활성 및 이상 : 후두편평상피세포암에서 종양억제유전자 CDKN2 유전자의 발현이상 (Activation and Abnormalities of Cell Cycle Regulating Factor in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cell Lines: Abnormal Expression of CDKN2 Gene in Laryngeal Squamous Cell Carcinoma)

  • 송시연;한태희;배창훈;김용대;송계원
    • Journal of Yeungnam Medical Science
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    • 제22권2호
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    • pp.166-182
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    • 2005
  • 정상인의 말초혈액 림프구 DNA를 주형으로 사용하여 DNA PCR을 시행하였다. 그 결과 5례 모두에서 예상되는 167bp 크기의 CDKN2 genomic DNA 단편이 증폭됨을 관찰할 수 있었다. 정상인의 말초혈액 림프구로부터 분리한 mRNA를 사용하여 cDNA를 합성하고 이를 주형으로 사용하여 RT-PCR와 시행하였다. 그 결과 예상되는 355bp 및 468bp의 CDKN2 및 ${\alpha}$-actin의 mRNA 전사산물이 전례에서 발현됨을 관찰할 수 있었다. 또한 CDKN2 mRNA의 RT-PCR 산물을 Sal I 제한효소로 절단하여 252bp와 103bp의 두 단편으로 나뉘어짐을 관찰하였다. 총 5례의 후두 편평상피세포암 세포주에서 CDKN2가 발현되는지를 RT-PCR로 관찰하였으며 각 세포주로부터 mRNA의 분리가 잘되었는지는 ${\alpha}$-actin의 발현을 통하여 RT-PCR로 관찰하였다. 5례의 세포주에서 모두 ${\alpha}$-actin의 발현을 관찰할 수 있었으며 이들의 mRNA를 사용하여 CDKN2 RT-PCR와 시행한 결과 총 4례(80%)의 세포주에서 CDKN2의 발현이 상실되어 있음을 알 수 있었다. CDKN2 발현의 이상이 있는 후두 편평상피세포암 세포주 및 발현이 정상인 후두 편평상피 세포암 세포주 모두에서 CDKN2 유전자의 존재를 DNA-PCR로 관찰하여 총 5례의 세포주 중 2례(40%)에서 CDKN2 유전자의 결손을 관찰할 수 있었다. 이 2례의 후두 편평상피세포암 세포주는 CDKN2의 발현이 일어나지 않은 것으로 RT-PCR의 결과와 일치하였다. 총 8례의 후두 편평상피세포암세포들에서 CDKN2의 이종접합성의 상실이 발견되는지를 DNA-PCR로 관찰하여 7례(87.5%)에서 최소한 한 개 이상의 microsatellite marker에 대한 이종접합성의 상실이 발견되었으며, 6례(75%)에서 최소한 한 개 이상의 microsatellite marker에 대한 증폭이 발견되었다. 또한 2례에서 최소한 한 개 이상의 microsatellite marker에 대한 microsatellite의 불안정이 발견되었다. 이종접합성의 상실, 증폭 또는 microsatellite의 불안정의 세 가지 모두를 보면 전례에서 한가지 이상의 CDKN2의 이상이 발견되었다. 이상의 결과로 볼 때 CDKN2가 후두암의 발생에 중요한 역할을 하고 있을 것으로 사료된다.

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호염 미생물(Haloarcula vallismortis) 용해물의 자외선유발 피부변화에 대한 효과 (Effect of Halophilic Bacterium, Haloarcula vallismortis, Extract on UV-induced Skin Change)

  • 김지형;신재영;황승진;김윤선;김유미;길소연;진무현;이상화
    • 대한화장품학회지
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    • 제41권4호
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    • pp.341-350
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    • 2015
  • 피부는 외부 유해물질로부터 내부기관을 보호하는 장벽기능을 하는 대표적인 기관으로 자외선(ultraviolet radiation, UV), 중금속, 각종 산화 물질들과 같은 외부의 위협에 항상 노출되어 있어 손상을 받기 쉽다. 특히 자외선 B (UVB)는 진피의 상부까지 도달하여 화상이나 홍반과 같은 염증반응을 일으키며 멜라닌 생성을 촉진시켜 색소 침착을 유발한다. 지나친 자외선 B의 피부세포로의 유입은 각질세포 및 진피 섬유아세포의 DNA손상을 야기하고, 세포외기질의 합성을 방해하여 피부탄력감소, 주름생성, 진피 결합조직의 손상과 함께 피부장벽을 붕괴시켜 노화를 일으키며, 장기간 노출 시 심각한 피부 병변으로 이어져 피부세포 사멸 및 종양의 발생으로까지 이어진다. Haloarcula vallismortis는 사해로부터 분리 동정한 미생물로 호염성 고생물의 생장적 특징은 아직 자세히 연구된 바는 없다. 대게 10% 이상의 염도에서 자라는데 실제 생장염도는 평균 20 ~ 25% 염도에서 자란다. 염도가 높은 호수나 염전에서 주로 발견되기 때문에 강한 햇빛에 대한 방어기작이 존재한다. 그중 하나로 다른 ATP를 생성하기 위한 bacteriorhodopsin외에 halorhodopsin이라는 색소를 이용, 광자(photon)를 흡수하고 염화이온 채널을 개방시켜 생기는 전위차를 이용해 추가로 에너지를 생산한다. 또 carotenoid 색소로 인해 농도가 높을시 분홍색 또는 빨간색을 띄는 특징이 있는데 이것이 강한 자외선에 대한 방어기작을 할 것이라고 여겨진다. 본 연구는 호염성 고세균이 자외선을 에너지 소스로 이용하는 특성을 이용하여 자외선으로부터 피부를 방어하는 방법을 개발하고자 이들의 피부각질세포에서 자외선에 의한 항염 효과 및 DNA 손상 방어 효과를 확인하였다. 그리고 이들을 천연 자외선 차단제의 소재로서 사용할 수 있음을 확인하였다.

자궁경부암 조직에서 에스트로겐 수용체 알파 mRNA의 진단적 유용성 (Diagnostic Availability of Estrogen Receptor Alpha mRNA on Cervical Cancer Tissue)

  • 김지혁;유광민;김정호;김서용;박선영;안성우;이지영;김성현;박호현;이동섭
    • 대한임상검사과학회지
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    • 제50권4호
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    • pp.449-456
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    • 2018
  • 자궁경부암은 세계적으로 여성에서 네번째로 많이 진단되는 암이다. 개발 지수가 낮은 개발도상국이나 후진국에서는 자궁경부암의 발생률과 사망률이 훨씬 심각하다. 따라서 더 나은 진단법과 치료법이 시급하다. 인유두종바이러스가 자궁경부암 발생의 주요 원인으로 알려진 이후로 바이러스에 대한 검사가 세포검사 조직검사와 함께 자궁경부암을 진단하는데 일상적으로 쓰이고 있다. 하지만, HPV 검사에서 음성을 보이는 환자가 자궁경부암으로 발전하는 사례가 계속해서 발견되고 있다. 본 연구에서는 HPV 외에 자궁경부암의 원인으로 생각되는 인자들에 대해 분석하였다. 그 중에서도 에스트로겐 수용체 알파의 mRNA 발현양을 실시간 역전사 중합효소 연쇄반응을 통해 분석하였다. 에스트로겐 수용체 알파에 대해서는 예전부터 자궁내막을 성숙시키면서 동시에 자궁경부암의 발암 기전에 연관이 있을 것이라는 추측이 있었는데, 본 연구에서는 이에 대해 임상검체를 통해 양적 분석을 진행하였다. ROC 곡선을 바탕으로, 85%의 민감도와 75%의 특이도를 확인할 수 있었는데, 이 값은 기존의 HPV 검사법보다 유사하거나 더 높은 값이었다. 나이, 병변의 심한 정도 등을 포함한 임상 정보를 바탕으로 회귀 분석한 결과 폐경 여부와 에스트로겐 수용체 알파의 발현양이 높은 연관성을 확인하였다. 본 연구는 예비 연구의 일종으로, 추후 연구에서 가능성이 확인된 호르몬과 폐경에 관련된 유전자를 대상으로 더 많은 검체로 분석해야 할 것이다.

누드마우스의 흉강에 폐암세포주의 주입에 의한 종양형성과 HER2/neu와 TGF-${\beta}_1$의 발현 (Tumorigenesis after Injection of Lung Cancer Cell Line (SW-900 G IV) into the Pleural Cavity of Nude Mice)

  • 박억숭;김송명;김종인
    • Journal of Chest Surgery
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    • 제43권6호
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    • pp.588-595
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    • 2010
  • 배경: 종양의 종류에 따라 발현되는 종양 항원의 종류도 다양하며 그 발현률의 차이는 더욱 다양하다. 이와 같은 이유로 폐암의 치료연구를 위해서는 인체를 대신할 만한 동물 모형이 절대 필요하다. 저자는 편평상피세포암의 세포주를 배양하여 Nude mice의 흉강 내에 주입하는 방법으로 종양형성을 시도하여 종양형성의 성공 유무와 조직학적 변화와 함께 폐암과 관련 있는 EGFR (epidermal growth factor receptor)의 수용기 중 하나인 HER2/neu 종양 유전자와 세포 성장 억제 작용과 악성화 과정에서의 저항성으로 작용하는 TGF-${\beta}_1$을 각각 정량 하도록 하여 인공적인 동소 폐암의 경우 암유전자의 발현에 관하여 조사해보고자 하였다. 대상 및 방법: 면역성이 없는 20마리의 수컷생쥐 (Male BALB/c nude mice)로 5마리를 대조군으로 하였으며, 나머지 15마리는 실험군으로 하고 체중은 20~25 gm (Orient, Japan)의 범위에 있었다. HER2/neu는 채혈하여 보관된 혈액의 혈청을 분리하여 CLIA (chemiluminiscent immunoassay) 법으로 정량적으로 측정하였으며 TGF-${\beta}_1$은 immunosandwitch법을 이용하여 정량 분석하였다. 통계학적 분석을 위하여 SPSS통계(SPSS Version10.0, USA)프로그램을 이용하였으며 Student T test를 하였으며 p값이 0.05 미만인 경우를 유의성이 있는 것으로 간주하였다. 결과: 정상 대조군에서나 인위적으로 주입한 폐암 세포주에 의한 폐암이 만들어진 이후에도 HER2/neu 유전자의 증폭은 전혀 반응을 나타내지 못하였다. 하지만 TGF-${\beta}_1$ 대조군의 정량치는 $28,490{\pm}8,549pg/mL$이었고 폐암 세포 주입군은 $42,362{\pm}14,449pg/mL$로 유의하게 1.48배 높게 나왔다(p<0.483). HER2/neu 유전자와 TGF-${\beta}_1$은 유의한 상관관계가 없는 것으로 나타났다. 결론: TGF-${\beta}_1$유전자는 대조군에 비하여 1.48배 정도의 증폭이 발현되었다. TGF-${\beta}_1$의 증폭은 Nude mice에서 발암에 의한 생체 치유 억제 기전이 확실히 작동하고 있다는 것을 의미하며, 인체의 조기 폐암의 발견에 역할을 가능케 하는 정량 검사법으로 이용할 수도 있을 것이다.

원발성 소세포폐암에서 Microsatellite 분석을 이용한 Microsatellite 불안정화에 대한 연구 (A Study of Microsatellite Instability in Primary Small Cell Lung Cancers by Microsatellite Analysis)

  • 조은송;장준;박재민;신동환;김세훈;김영삼;장윤수;조철호;곽승민;이준구;정경영;김성규;이원영;김세규
    • Tuberculosis and Respiratory Diseases
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    • 제48권2호
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    • pp.180-190
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    • 2000
  • 연구배경: Microsatellite 돌연변이 유발유전자 표현형으로 나타나는 유전자 불안정화는 암 발생에 필요한 유전자 변이의 출현을 조장하는 것으로 알려져 있다. Merlo 등은 원발성 소세포폐암에서 빈번한 microsatellite 불안정화가 관찰됨을 보고하였으나 최근 Kim 등의 또 다른 보고에서는 검사를 시행한 loci중 오직 1%에서만 microsatellite instability가 관찰되어 상반된 결과를 보였다. 따라서 저자들은 종양 발생에 관여하는 원인을 찾는 노력의 일환으로 유전자 불안정화가 원발성 소세포폐암의 발생과 진행에 어떠한 병인적 중요성을 갖는지 확인하고, 외국의 결과와 비교하여 우리나라 환자들에서 유전적 변이의 차이점을 관찰하고자 하였으며, microsatellite 불안정화가 빈번히 관찰된다면 이를 우리나라 소세포폐암 환자들의 분자생물학적 조기 진단 및 환자의 예후 판정에도 활용할 수 있는지 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 연세대학교 의과대학 세브란스병원에서 원발성 소세포폐암으로 진단된 15 명의 남자 환자를 대상으로 하였다. 암조직과 이에 대응하는 정상 조직의 파라핀 포매 블록으로부터 DNA를 추출하였으며, 염색체 1p, 2p, 3p, 5q, 6p, 6q, 9p, 9q, 13q, 17p에 위치한 총 40개의 microsatellite markers를 이용하여 microsatellite 분석을 실시하였다. 결 과: 1) 대상 환자 15예중에서 LOH가 1개라도 관찰된 경우는 13예(86.7%) 이었다. 2) LOH가 관찰된 13예중 3예에서는 염색체 9p의 광범위한 지역에서 결손이 관찰되었다. 3) LOH는 염색체 2p에서 72.7%, 염색체 3p 40%, 염색체 5q 50%, 염색체 9p 46.7%, 염색체 13q 69.2%, 그리고 염색체 17p에서 66.7% 가 관찰되었다(Table 1). 4) 대상 환자 15예중에서 shifted bands가 1개라도 관찰된 경우는 9예(60%)이었다. 5) Shifted bands, 즉 microsatellite 불안정화를 보이는 9예중 altered loci는 2.5~52.5%( 평균 $9.4\pm16.19$)에서 관찰되었다(Table 2). 6) 검사한 총 600개 loci 중에서 shifted bands가 있는 경우는 34 loci로 5.7% 이었다(Table 2). 7) Shifted bands를 보이는 9예에서 LOH는 0~83.3% 까지 관찰되었으며, 중앙생존기간은 35주이었다. Shifted bands를 보이지 않는 6예에서 LOH는 0~83.3%까지 관찰되었으며, 중앙생존기간은 73주이었다(Table 1). 그러나 양군간의 중앙생존기간은 유의한 차이가 없었다(p=0.4712). 결 론: 원발성 소세포폐암 일부에서 여러 종양억제유전자들의 불활성화뿐 아니라 microsatellite 불안정화도 암발생에 관여하는 것으로 생각된다. 그러나 microsatellite 불안정화와 소세포폐암의 임상적 예후와의 연관성은 관찰할 수 없었다.

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비소세포성 폐암에서 인슐린 양 성장 인자 결합 단백질-3의 발현 조절 기전 (Regulatory Mechanism of Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3 in Non-Small Cell Lung Cancer)

  • 장윤수;이호영;김영삼;김형중;장준;안철민;김성규;김세규
    • Tuberculosis and Respiratory Diseases
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    • 제56권5호
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    • pp.465-484
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    • 2004
  • 배 경 : 인슐린 양 성장 인자(IGF) 결합 단백질-3(IGFBP-3)은 IGF와 결합하여 IGF의 세포 분열 촉진 및 항세포 고사 기전을 억제할 뿐 아니라 IGF와는 독립적으로 세포고사를 유도함으로써 비소세포성 폐암 세포주의 성장을 억제한다. 방 법 : 본 연구에서 저자들은 IGFBP-3 promoter의 hyper-methylation이 IGFBP-3 단백 발현에 어떠한 역할을 하는가를 연구하였다. 또한 비소세포성 폐암 세포주에서 methylation된 IGFBP-3 promoter에서 유전자 발현을 억제하는 기전을 연구하였다. 결 과 : 본 연구에 사용된 15 종의 비소세포성 폐암 세포주 중 7종 (46.7%)에서 IGFBP-3 promoter의 methylation 이 관찰되었으며, 23명의 I기 환자 검체 중 16 (69.7%), 9명의 II기 환자 검체중 7 (77.8%), 5명의 IIIA 환자 검체중 4 (80%), 6명의 IIIB 환자 검체중 4 (66.7 %), 그리고 6 명의 IV기 환자검체중 6명 모두에서 (100%) promoter 의 methylation 이 관찰되었다. 이 비소세포성 폐암 세포주에서 promoter methylation 상태는 IGFBP-3 단백 및 mRNA 발현양상과 잘 일치하였으며, IGFBP-3의 발현이 억제되었던 비소세포성 폐암 세포주들 중 일부의 세포에서 demethylating 약제인 5'-aza-2'-deoxycytidine (5'-aza-dC) 처리 후 그 발현이 회복되었다. IGFBP-3 promoter 활성도에 중요한 역할을 하는 Sp-1/Sp-3 결합 요소는 IGFBP-3 단백 발현이 억제된 비소세포성 폐암 세포주에서 methylation되어 있었으며, 이 요소의 methylation 은 Sp-1 전사 인자의 결합을 억제하였다. ChIP assay 결과에서 IGFBP-3 promoter의 methylation 상태는 Sp-1/Sp-3 결합 요소에 Sp-1, methyl-CpG binding protein-2 (MeCP2), 그리고 histone deacetylase (HDAC)의 결합에 영향을 주며, 이는 5'-aza-dC 처리에 의하여 역전 되었다. Sp-1/Sp-3 결합 요소를 포함하고 있는 IGFBP-3 promoter의 in vitro methylation은 promoter activity를 현저히 감소시켰으며 이는 MeCP2 단백을 동시에 발현 시켰을 때 더욱 억제되며 5'-aza-dC 처리시 회복되었다. 결 론 : 이러한 결과들은 IGFBP-3 promoter의 methylation이 IGFBP-3 발현을 억제하는 하나의 기전이며, HDAC의 모집을 유도함으로서 MeCP2가 IGFBP-3 발현 억제에 중요한 역할을 함을 보이는 것이다. 이런 현상은 비소세포성 폐암에서 진단 당시의 진행된 병기와도 관계가 있어 IGFBP-3 promoter의 methylation 상태가 비소세포성 폐암의 발암 기전 및 진행에 중요한 역할을 하고 있음을 보이고 있으며, 나아가 조기 진단 및 암 예방영역에서 하나의 생물학적 지표로도 사용될 수 있을 것으로 생각된다.