• Genomics & Informatics
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• 제7권4호
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• pp.195-202
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• 2009

BIRC5 (Survivin) belongs to the inhibitor of apoptosis gene family. The BIRC5 protein inhibits caspases and consequently blocks apoptosis. Thus, BIRC5 contributes to the progression of cancer allowing for continued cell proliferation and survival. In this study, we identified eight sequence variants of BIRC5 through direct DNA sequencing. Among the eight single nucleotide polymorphisms (SNPs), six common variants with frequencies higher than 0.05 were selected for larger-scale genotyping (n=1,066). Results of the study did not show any association between the promoter region polymorphisms and the clearance of hepatitis B virus (HBV) infection and hepatocellular carcinoma (HCC) occurrence. This is in line with a previous study in which polymorphisms in the promoter region does not influence the function of BIRC5. Initially, we were able to detect a signal with the ＋9194A>G, which disappeared after multiple corrections but led to a change in amino acid. Similarly, we were also able to detect an association signal between two haplotypes (haplotype-2 and haplotype-5) on the onset age of HCC and/or HCC occurrence, but the signals also disappeared after multiple corrections. As a result, we concluded that there was no association between BIRC5 polymorphisms and the clearance HBV infection and/or HCC occurrence. However, our results might useful to future studies.

• Biomolecules & Therapeutics
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• 제20권3호
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• pp.326-331
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• 2012

We recently reported that Val-SN-38, a novel valine ester prodrug of SN-38, had greatly improved the intracellular accumulation of SN-38 in MCF-7 cell line, probably through enhanced uptake via amino acid transporters. In the present study, the efficacy of Val-SN-38 was further investigated both in vitro and in vivo. It was found that the in vitro cytotoxic effect of Val-SN-38 was similar to that of SN-38. Moreover, Val-SN-38 exhibited an equal potency to that of SN-38 in survival experiments in vivo. Because these results seemed to be contrary to the previous finding, further investigation was performed to find out the underlying cause of the contradiction. As only the lactone form is known to have cytotoxic activity, the proportion of lactone in Val-SN-38 and SN-38 was determined, but no differences were found. However, it turned out that Val-SN-38 had poor stability compared with SN-38, which resulted in a decrease in beneficial efficacy for Val-SN-38. Overall, the present study showed that a valine-added prodrug approach could be advantageous provided that the stability of the compound can be ensured. We believe this is a noteworthy study that unravels the discrepancy between intracellular accumulation and efficacy of valine-added prodrug.

• Molecules and Cells
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• 제42권2호
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• pp.135-142
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• 2019

OCT4, also known as POU5F1 (POU domain class 5 transcription factor 1), is a transcription factor that acts as a master regulator of pluripotency in embryonic stem cells and is one of the reprogramming factors required for generating induced pluripotent stem cells. The human OCT4 encodes three isoforms, OCT4A, OCT4B, and OCT4B1, which are generated by alternative splicing. Currently, the functions and expression patterns of OCT4B remain largely unknown in malignancies, especially in human glioblastomas. Here, we demonstrated the function of OCT4B in human glioblastomas. Among the isoform of OCT4B, OCT4B-190 ($OCT4B^{19kDa}$) was highly expressed in human glioblastoma stem cells and glioblastoma cells and was mainly detected in the cytoplasm rather than the nucleus. Overexpression of $OCT4B^{19kDa}$ promoted colony formation of glioblastoma cells when grown in soft agar culture conditions. Clinical data analysis revealed that patients with gliomas that expressed OCT4B at high levels had a poorer prognosis than patients with gliomas that expressed OCT4B at low levels. Thus, $OCT4B^{19kDa}$ may play a crucial role in regulating cancer cell survival and adaption in a rigid environment.

• 동의생리병리학회지
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• 제34권4호
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• pp.177-183
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• 2020

The Hippo-YAP signaling pathway is critical for cell proliferation, survival, and self-renewal in both Drosophila and mammals. Disorder of Hippo-YAP pathway leads to tumor development, progression and poor prognosis in various cancers. YAP/TAZ are the key downstream effectors of the Hippo pathway and they can be inhibited through LATS1/2, core kinases in the Hippo pathway, mediated phosphorylation. In this study, we investigated the effect of Angelica gigas Nakai extract (AGNE) on Hippo-YAP/TAZ pathway. First, ANGE induced YAP/TAZ phosphorylation and dissociation of the YAP/TAZ-TEAD transcription complex. By qRT-PCR, we found that ANGE inhibits the expression of YAP/TAZ-TEAD target gene, CTGF and CYR61. In addition, the transcriptional activity of YAP/TAZ was not suppressed significantly in LATS1/2 double-knockout (DKO) cells by ANGE compared to LATS1/2 wild-type (WT) cells, which means AGNE inhibits YAP/TAZ signaling through direct action on LATS1/2. Further, it was confirmed that AGNE-induced activation of LATS1/2 inhibited the migration potential of the vector-expressing cells by suppressing YAP/TAZ activity. The reduced migration potential was restored in active YAP-TEAD expressing cells. Taken together, the results of this study indicate that ANGE downregulates YAP/TAZ signaling in cells through the activation of LATS1/2.

• International Journal of Stem Cells
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• 제16권3호
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• pp.315-325
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• 2023

Background and Objectives: Glioblastoma (GBM) is an aggressive primary brain tumor characterized by its heterogeneity and high recurrence and lethality rates. Glioblastoma stem cells (GSCs) play a crucial role in therapy resistance and tumor recurrence. Therefore, targeting GSCs is a key objective in developing effective treatments for GBM. The role of Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) in GBM and its impact on GSCs remains unclear. This study aimed to investigate the effect of PTHrP on GSCs and its potential as a therapeutic target for GBM. Methods and Results: Using the Cancer Genome Atlas (TCGA) database, we found higher expression of PTHrP in GBM, which correlated inversely with survival. GSCs were established from three human GBM samples obtained after surgical resection. Exposure to recombinant human PTHrP protein (rPTHrP) at different concentrations significantly enhanced GSCs viability. Knockdown of PTHrP using target-specific siRNA (siPTHrP) inhibited tumorsphere formation and reduced the number of BrdU-positive cells. In an orthotopic xenograft mouse model, suppression of PTHrP expression led to significant inhibition of tumor growth. The addition of rPTHrP in the growth medium counteracted the antiproliferative effect of siPTHrP. Further investigation revealed that PTHrP increased cAMP concentration and activated the PKA signaling pathway. Treatment with forskolin, an adenylyl cyclase activator, nullified the antiproliferative effect of siPTHrP. Conclusions: Our findings demonstrate that PTHrP promotes the proliferation of patient-derived GSCs by activating the cAMP/PKA signaling pathway. These results uncover a novel role for PTHrP and suggest its potential as a therapeutic target for GBM treatment.

• Nuclear Medicine and Molecular Imaging
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• 제40권4호
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• pp.205-210
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• 2006

목적 : PET에서 측정되는 FDG 섭취가 비소세포폐암의 예후예측인자로 인정받고 있으나 최대 표준화섭취계수(maximum standardized uptake value, 이하 maxSUV)의 예후예측 성능에 대해서는 충분한 연구가 이루어지지 않았다. 저자들은 수술로 제거된 비소세포폐암 환자에서 maxSUV의 재발예측 성능을 알아 보았다. 대상 및 방법 : FDG-PET을 실시한 후 4주 이내에 근치적인 수술을 시행받은 42명의 환자(여:남=14:28, 평균나이 $62.3{\pm}12.3$세)를 대상으로 하였으며 수술 후 병리학적인 stage는 29명은 stage I, 13명은 stage II이었다. 21명의 환자들은 수술 후 경구용 항암제 치료를 받았다. 추적관찰 기간(중앙값 16개월, 범위 3-26개월) 동안 재발여부와 maxSUV와의 연관성을 분석하였다. 결과 10명(23.8%, 10/42)의 환자에서 재발이 확인되었다(추적관찰 기간: 중앙값 7.5개월, 범위 3-13개월). 단변량분석에서 maxSUV (<7 vs. $\geq7$, p=0.006), 종양의 크기(<3 cm vs. $\geq3$ cm, p=0.024), 그리고 종양의 분화도(well/moderate vs. poor, p=0.044)가 비재발-생존기간과 유의한 상관이 있었다. Cox 위험도 모델을 이용한 다변량분석에서는 maxSUV만이 유일한 재발 예측인자이었다. (p=0.014) MaxSUV가 7이상인 환자들(n=10)은 1년 비재발 생존률이 50.0%인 반면에 maxSUV가 7미만인 환자들(n=32)은 1년 비재발 생존률이 87.5%이었다. 결론: MaxSUV는 수술로 제거된 비소세포폐암의 재발을 예측하는 독립적인 인자이었다. FDG 섭취 정도는 기존에 알려져 있는 인자들과 함께 비소세포폐암의 예후에 대한 유용한 정보를 제공할 것으로 기대된다.

• Journal of Korean Neurosurgical Society
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• 제64권6호
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• pp.983-994
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• 2021

Objective : The effectiveness of gamma knife radiosurgery (GKR) in the treatment of brain metastases is well established. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of maximizing the radiation dose in GKR and the factors influencing tumor control in cases of small and medium-sized brain metastases from non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods : We analyzed 230 metastatic brain tumors less than 5 mL in volume in 146 patients with NSCLC who underwent GKR. The patients had no previous radiation therapy for brain metastases. The pathologies of the tumors were adenocarcinoma (n=207), squamous cell carcinoma (n=18), and others (n=5). The radiation doses were classified as 18, 20, 22, and 24 Gy, and based on the tumor volume, the tumors were categorized as follows : small-sized (less than 1 mL) and medium-sized (1-3 and 3-5 mL). The progression-free survival (PFS) of the individual 230 tumors and 146 brain metastases was evaluated after GKR depending on the pathology, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score (PS), tumor volume, radiation dose, and anti-cancer regimens. The radiotoxicity after GKR was also evaluated. Results : After GKR, the restricted mean PFS of individual 230 tumors at 24 months was 15.6 months (14.0-17.1). In small-sized tumors, as the dose of radiation increased, the tumor control rates tended to increase (p=0.072). In medium-sized tumors, there was no statistically difference in PFS with an increase of radiation dose (p=0.783). On univariate analyses, a statistically significant increase in PFS was associated with adenocarcinomas (p=0.001), tumors with ECOG PS 0 (p=0.005), small-sized tumors (p=0.003), radiation dose of 24 Gy (p=0.014), synchronous lesions (p=0.002), and targeted therapy (p=0.004). On multivariate analyses, an improved PFS was seen with targeted therapy (hazard ratio, 0.356; 95% confidence interval, 0.150-0.842; p=0.019). After GKR, the restricted mean PFS of brain at 24 months was 9.8 months (8.5-11.1) in 146 patients, and the pattern of recurrence was mostly distant within the brain (66.4%). The small and medium-sized tumors treated with GKR showed radiotoxicitiy in five out of 230 tumors (2.2%), which were controlled with medical treatment. Conclusion : The small-sized tumors were effectively controlled without symptomatic radiation necrosis as the radiation dose was increased up to 24 Gy. The medium-sized tumors showed potential for symptomatic radiation necrosis without signifcant tumor control rate, when greater than 18 Gy. GKR combined targeted therapy improved the tumor control of GKR-treated tumors.

• Radiation Oncology Journal
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• 제14권2호
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• pp.95-103
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• 1996

목적 : 구인두암으로 방사선치료를 받은 환자들을 대상으로 후향적 분석을 시행하여 생존율, 치료 실패 양상 및 생존율에 미치는 요인 등을 알아보고자 하였다. 방법 : 1985년 3월부터 1993년 6월까지 경북대학교병원 치료방사선과에서 구인두암으로 방사선치료를 시행한 53예의 환자를 대상으로 후향적 분석을 시행하였다. 환자의 연령은 31세에서 73세로 중간값은 54세였으며 남자 47예 여자 6예였다. 조직학적으로 편평세포암종이 42예, 미분화암종 이 10예, 선양 낭성암종이 1예였다. 병기별 분포는 I기 2예, II기 12예, III기 12예, IV기 27예이었다. T1 7예, T2 28예, t3 10예, T4 7예, T병기가 불명확한 경우가 1예이었고, N0 17예, Nl 13예, N2 21예, N3 2예였다. 원발병소는 편도 36예, 설기저부 12예, 그리고 연구개 5예였다. 방사선 단독치료가 25예, 유도화학요법 및 방사선치료 병용요법이 28예였다. 유도화학요법은 CF (cisplatln, 5-fluorouracil) 또는 CVB (cisplatin, vincristine, bleomycin) 약제로 1-3회 시행하였다 방사선치료는 6MV X선 및 8-10MeV 전자선을 이용하였고 방사선 치료선량은 일일 180-200 cGy씩 총 4500-7740 cGy로 중간값은 7100 cGy였다. 환자의 추적기간은 4개월에서 99개월로 중간추적기간이 21개월이었다. 결과 : 방사선치료 후 37예 ($69.8\%$)에서 완전관해를 보였고 16예 ($30.2\%$) 에서 부분관해를 보였다. 전체 환자에서 2년생존율은 $47\%$, 3년생존율은 $42\%$였고 중앙생존기간은 23개월이었다. 치료에 대한 반응 (p=0.004) 및 전체병기가 (p=0.02) 통계적으로 의미있게 생존율에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 2년 무병생존율은 $45.5\%$였고 T 병기 (p=0.03), N 병기 (p=0.04) 및 전체병기가 (p=0.04) 의미있게 무병생존을에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 환자의 나이, 성별, 조직학적 소견, 원발병소, 방사선량 및 화학요법과의 병합치료는 무병생존율에 영향을 주지 않았다. 방사선치료 후 완전관해를 보인 36예 중 추적조사가 가능했던 32예에서의 치료 실패양상은 국소재발이 8예, 원격전이가 4예로 주된 치료 실패 원인은 국소재발이었다. 결론 : 본 연구에서는 N 병기, 7 병기 및 전체병기가 무병 생존율에 영향을 미치는 인자로 나타났으며, 국소재발이 주된 실패 요인이 되고 있어 국소완치를 위한 노력이 절실히 요구된다. 현재까지 구인두암의 치료는 방사선 단독치료가 가장 효과적인 치료방법으로 여겨지며 화학요법은 좀더 많은 비교 대조군 연구를 통해서만 역할을 평가할 수 있을 것으로 사료된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제48권4호
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• pp.428-437
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• 2000

배경 및 방법 : 근치적 절제술 후 재발한 비소세포폐암 환자의 임상적 특징과 재발 양상을 알아보고자 1994년부터 삼성서울병원에서 근치척 절제술을 시행한 1,2기 비소세포폐암환자 256명중 1년 이상 추적 관찰이 가능하였던 234명을 대상으로 후향적 조사를 하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 결 과 : 1) 전체 환자의 남녀 비율은 3.1:1이었고 연령의 중앙값은 63세로서 평균 추척 기간은 732일(365일~1,695일)이었다. 234명중 재발한 환자는 62명으로 26.5%였고 재발 기간은 수술후 평균 358.8일이었다. 2) 재발군과 비재발군의 임상양상을 비교하면 재발군의 연령이 많았으며($63.2{\pm}8.8$세 vs. $60.3{\pm}9.8$세, p=0.043), 재발율은 2기 환자가 1기 환자보다 높았다(6.0% vs. 21.2%, p<0.001). 원발암의 크기는 비재발군($3.74{\pm}1.75\;cm$)이 재발군($5.45{\pm}3.22\;cm$) 보다 작았고(p<0.001), 2cm 미만에서 재발이 발견된 경우는 없었다. 3) 원격 재발군과 국소성 재발군과의 분석에서 빈도는 원격 재발(66.1%)이 국소성 재발(33.9%)보다 많았고, 원격 재발은 여자가 남자보다 많았다(11/12명, 91.7% vs. 30/50 명, 60.0%. p=0.037). 선암이 편평세포상피암보다 원격 재발율이 높았고(20/25명, 80.0% vs. 15/29 명, 51.7%. p=0.030). 뇌전이 발생율이 선암(50.0%)에서 편평세포상피암(13.3%)보다 높았다(p=0.024). 4) 평균 생존 기간은 $1437.6{\pm}40.3$일이었고, 병기가 높을수록 생존기간이 길었다(log rank p<0.001). 결 론 : 1,2기 비소세포폐암의 근치적 절제술 후 재발은 26.5%에서 일어났고 종양의 크기 및 병기가 재발에 관련된 인자였다. 원발암의 크기가 2cm미만일 경우 재발된 경우가 없어 예후가 좋을 것으로 기대되며, 재발암 중에서는 여성과 선암에서 원격 재발율이 높았고 특히 뇌전이는 선암에서 많이 발생하여 수술 전 뇌영상 검사에 대한 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제54권4호
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• pp.415-428
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• 2003

연구배경 : 소세포폐암에 대한 항암화학치료에 etoposide와 cisplatin(EP) 또는 etoposide와 carboplatin(EC)이 가장 흔히 사용되는 병합요법인데, 전반적인 관해율은 75-85%(제한기 65-90%), 완전관해율은 20-30%(제한기 45-75%)로 보고되고 있다. 치료후 재발되는 소세포폐암환자에 대하여 구제(salvage)화학요법제로 topotecan을 사용하였을 때 90일 이내에 재발되는 불응성 재발(refractory relapse, RR)인 경우 관해율이 6.4%인 반면에, 90일 이후에 재발되는 감수성 재발(sensitive relapse, SR)에서는 37.8%의 관해율이 보고되고 있다. 저자는 EC요법과 2차 구제화학요법으로 topotecan요법의 치료효과와 부작용을 조사하여 기존의 성적들과 비교하고자 하였다. 대상 및 방법 : 1996년부터 2002년 6월까지 전남대병원 내과에서 소세포 폐암으로 치료를 받았던 환자들 중에서 EC요법과 재발되어 topotecan구제 화학요법을 받은 환자를 대상으로 임상경과를 후향적으로 조사하였다. 일차치료로서 etoposide 100 $mg/m^2$ (day 1-3), carboplatin 300 $mg/m^2$(day 1)을 3주 이상의 간격을 두고 투여하여, 3주기 이상 화학요법을 받은 경우들을 대상으로 하였고, 이차치료로 topotecan을 투여한 경우에는 1.5 $mg/m^2$을 제 1일에서 제 5일까지 3주 간격으로 2주기 이상 받은 환자들을 대상으로 하였다. 치료에 대한 반응의 평가는 완전관해(complete remission, CR), 부분관해(partial remission, PR), 불변(stable disease, SD), 진행(progressive disease, PD)으로 구분하였고 생존기간은 치료시작일로부터 중앙생존기간(median survival time, MST)으로 표기하였다. 결 과 : 총 101예에서 1차 선택 약제로 EC요법 후 관해율은 57.4%(58예)로 CR은 15.8%(16예), PR은 41.6%(42예)이었다. 제한기(69명)에서의 관해율은 69.6%(48예)로 CR은 23.2%(16예), PR은 46.4%(32예)였으며, 확장기(32명)에서의 관해율은 31.3%(10예)로 모두 PR반응을 보였다. 수행 능력(performance status score, PS)과 동통, 호흡곤란, 기침 등 임상 증상의 변화를 평가하였는데 58예(57.4%)에서 전신상태와 증상의 호전을 보였다. 전체 관해군의 관해 유지기간(중앙값)은 10.3개월(5.8개월~57.7개월)이었고 치료에 따른 호중구 감소증(G4)은 24예(23.8%), 혈소판감소증(Grade 4)은 2예(2%)에서 관찰되었다. 1차 화학치료에 불응하여 바로 다른 약제로 바꾸어 치료한 9예와 1차 치료 후 2차구제화학요법을 받지 않았던 71예를 제외한, 21예의 환자들은 EC요법으로 SD이상 반응을 보였으나 재발하여 topotecan을 투여 받은 군이었다. 총 21예 중 관해율은 SR군(8예)의 경우 PR 25%(2예), SD 25%(2예), PD 50%(4예)를 보였고, RR군(13예)에서는 PR 15.4%(2예), SD 15.4%(2예), PD 69.2%(9예)를 나타냈으나 유의한 차이는 아니었다. 생존 기간의 비교에서도 SR군은 MST 8개월로 RR군의 MST 7개월과 비교하여 유의한 차이는 없었다. 치료에 따른 독성으로 호중구감소증(Grade 4)은 6예 (28.3%), 혈소판감소증(Grade 4)은 3예(14.3%)에서 관찰되었다. 결 론 : EC와 topotecan 치료 모두 기존의 보고들과 비슷한 관해율을 보였으며 수용 가능한 정도의 부작용이 관찰되었다.