One of the goals of tumor immunotherapy is to generate immune cells with potent anti-tumor activity through in vitro techniques using peripheral blood collected from patients. However, cancer patients generally have poor immunological function. Thus using patient T cells, which have reduced in vitro proliferative capabilities and less tumor cell killing activity to generate lymphokine-activated killer (LAK) cells, fails to achieve optimal clinical efficacy. Interleukin-2 (IL-2) is a potent activating cytokine for both T cells and natural killer cells. Thus, this study aimed to identify optimal donors for allogeneic LAK cell immunotherapy based on single nucleotide polymorphisms (SNP) in the IL-2 and IL-2R genes. IL-2 and IL-2R SNPs were analyzed using HRM-PCR. LAK cells were derived from peripheral blood mononuclear cells by culturing with IL-2. The frequency and tumor-killing activity of LAK cells in each group were analyzed by flow cytometry and tumor cell killing assays, respectively. Regarding polymorphisms at IL-2-330 (rs2069762) T/G, LAK cells from GG donors had significantly greater proliferation, tumor-killing activity, and IFN-${\gamma}$ production than LAK cells from TT donors (P<0.05). Regarding polymorphisms at IL-2R rs2104286 A/G, LAK cell proliferation and tumor cell killing were significantly greater in LAK cells from AA donors than GG donors (P<0.05). These data suggest that either IL-2-330(rs2069762)T/G GG donors or IL-2R rs2104286 A/G AA donors are excellent candidates for allogeneic LAK cell immunotherapy.
Kim, Yun-Sun;Ko, Hyun-Jeong;Kim, Yeon-Jeong;Han, Seung-Hee;Lee, Jung-Mi;Chang, Woo-Sung;Jin, Hyun-Tak;Sung, Young-Chul;Kang, Chang-Yuil
IMMUNE NETWORK
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v.7
no.3
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pp.109-116
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2007
Background: Human papillomavirus (HPV) infection is responsible for cervical cancer, a common cancer in women. Since HPV infection and cancer development are controlled by the host immune system, immunotherapy against HPV can be helpful in preventing or treating HPV-associated cervical cancer. Two oncoproteins of HPV16, E6 and E7, are promising targets for immunotherapy against cervical cancer, because they are constitutively expressed in cervical cancer. Methods: Since cellular vaccines using B cells as well as dendritic cells offer an efficient approach to cancer immunotherapy, we opted to use B cells. We evaluated the immunogenicity and anti-tumor effects of a B cell vaccine transduced with HPV16 E6/E7-expressing adenovirus. Results: Vaccination with HPV16 E6/E7-transduced B cells induced E6/E7-specific $CD8^+$ T cell-dependent immune responses and generated anti-tumor effects against E6/E7-expressing TC-1 tumor. The anti-tumor effect induced by this B cell vaccine was similar to that elicited by DC vaccine, showing that B cells can be used as an alternative to dendritic cells for cellular vaccines. Conclusion: Thisstudy has shown the feasibility of using B cells as immunogenic APCs and the potential for developing prophylactic and therapeutic vaccines against HPV-associated cervical cancer using a B cell vaccine transduced with adenovirus expressing HPV16 E6/E7.
Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is the sixth most common cancer globally with high morbidity and mortality. Immune surveillance is well recognized as an important mechanism to prevent development or progression of HNSCC. HNSCC can escape the immune system through multiple mechanisms including development of tolerance in T cells and inhibition of T-cell-related pathways, generally referred to as checkpoint inhibitors. Recent clinical trials have demonstrated a clear advantage in advanced HNSCC patients treated with immune checkpoint blockade. Right at the front of the new era of immunotherapy, we will review current knowledge of immune escape mechanisms and clinical implication for HNSCC.
Objective: The aim of this study was to assess thyroid function in breast cancer patients exposed to therapeutic external beam radiation. The focus was on possible progressive changes and any relationships between the incidence of primary hypothyroidism, the time required to become hypothyroid, and factors such as chemotherapy, hormonotherapy and immunotherapy. Materials and Methods: Seventy females undergoing 3D conformal and IMRT radiation therapy for breast cancers were enrolled in a non-randomized prospective study. The patients was divided into two groups: those after mastectomy or breast conserving surgery (BCS) were irradiated to a scar of the chest wall/breast and the ipsilateral supraclavicular and the axillary areas (supraclavicular radiotherapy group - SC-RT group - 32 patients) and the control group receiving adjuvant chest wall/breast RT only (BCT group - 38 patients).The total doses were 50.0 to 70 Gy in 5 to 7 weeks. The median follow-up term was 24 months (range, 1-40 months). Thyroid function was evaluated by measuring thyroid stimulating hormone (TSH), free thyroxine (fT4), and free triiodothyronine (fT3) levels. The minimum, maximum and mean thyroid gland doses for 20 Gy (V20) were calculated for all patients. Results: Statistically significant results were obtained for the SC-RT group. Two yearsa fter the end of RT the chance of an event was increased in 6% of the population (p=0.009) in the SC-RT group. In the BCT group no significance was noted. No statistically significant differences were found for V20, chemio-, immunotherapy and hormonotherapy or Ki67 values (p=0.12). No significant results were obtained for development of hypothyroidism and clinical factors (age, thyroid volume, treatment modalities). Conclusion: Radiotherapy is associated with a higher incidence of thyroid toxicity in breast cancer patients. Routine thyroid function monitoring should be recommended in such cases.
Kim, Ji Sung;Park, Yun Soo;Kim, Ju Young;Kim, Yong Guk;Kim, Yeon Jin;Lee, Hong Kyung;Kim, Hyung Sook;Hong, Jin Tae;Kim, Youngsoo;Han, Sang-Bae
IMMUNE NETWORK
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v.12
no.6
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pp.247-252
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2012
Pancreatic cancer is the fourth commonest cause of cancer-related deaths in the world. However, no adequate therapy for pancreatic cancer has yet been found. In this study, the antitumor activity of cytokine-induced killer (CIK) cells against the human pancreatic cancer was evaluated in vitro and in vivo. Human peripheral blood mononuclear cells were cultured with IL-2-containing medium in anti-CD3 for 14 days. The resulting populations of CIK cells comprised 94% $CD3^+$, 4% $CD3^-CD56^+$, 41% $CD3^+CD56^+$, 11% $CD4^+$, and 73% $CD8^+$. This heterogeneous cell population was called cytokine-induced killer (CIK) cells. At an effector-target cell ratio of 100 : 1, CIK cells destroyed 51% of AsPC-1 human pancreatic cancer cells, as measured by the $^{51}Cr$-release assay. In addition, CIK cells at doses of 3 and 10 million cells per mouse inhibited 42% and 70% of AsPC-1 tumor growth in nude mouse xenograft assays, respectively. This study suggests that CIK cells may be used as an adoptive immunotherapy for pancreatic cancer patients.
Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy is one of the promising anticancer treatments. It shows a high overall response rate with complete response to blood cancer. However, there is a limitation to solid tumor treatment. Additionally, this currently approved therapy exhibits side effects such as cytokine release syndrome and neurotoxicity. Alternatively, bispecific antibody is an innovative therapeutic tool that simultaneously engages specific immune cells to disease-related target cells. Since programmed death ligand 1 (PD-L1) is an immune checkpoint molecule highly expressed in some cancer cells, in the current study, we generated αCD3xαPD-L1 bispecific antibody (BiTE) which can engage T cells to PD-L1+ cancer cells. We observed that the BiTE-bound OT-1 T cells effectively killed cancer cells in vitro and in vivo. They substantially increased the recruitment of effector memory CD8+ T cells having CD8+CD44+CD62Llow phenotype in tumor. Interestingly, we also observed that BiTE-bound polyclonal T cells showed highly efficacious tumor killing activity in vivo in comparison with the direct intravenous treatment of bispecific antibody, suggesting that PD-L1-directed migration and engagement of activated T cells might increase cancer cell killing. Additionally, BiTE-bound CAR-T cells which targets human Her-2/neu exhibited enhanced killing effect on Her-2-expressing cancer cells in vivo, suggesting that this could be a novel therapeutic regimen. Collectively, our results suggested that engaging activated T cells with cancer cells using αCD3xαPD-L1 BiTE could be an innovative next generation anticancer therapy which exerts simultaneous inhibitory functions on PD-L1 as well as increasing the infiltration of activated T cells having effector memory phenotype in tumor site.
Kim, Hyunseong;Lee, Gihyun;Sohn, Sung-Hwa;Lee, Chanju;Kwak, Jung Won;Bae, Hyunsu
The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
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v.20
no.3
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pp.261-268
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2016
$Foxp3^+$$CD25^+CD4^+$ regulatory T (Treg) cells are crucial for the maintenance of immunological self-tolerance and are abundant in tumors. Most of these cells are chemo-attracted to tumor tissues and suppress anti-tumor responses inside the tumor. Currently, several cancer immunotherapies targeting Treg cells are being clinically tested. Cisplatin is one of the most potent chemotherapy drugs widely used for cancer treatment. While cisplatin is a powerful drug for the treatment of multiple cancers, there are obstacles that limit its use, such as renal dysfunction and the development of cisplatin-resistant cancer cells after its use. To minimize these barriers, combinatorial therapies of cisplatin with other drugs have been developed and have proven to be more effective to treat cancer. In the present study, we evaluated the effect of the combination therapy using methyl gallate with cisplatin in EL4 murine lymphoma bearing C57BL/6 mice. The combinatorial therapy of methyl gallate and cisplatin showed stronger anti-cancer effects than methyl gallate or cisplatin as single treatments. In Treg cell-depleted mice, however, the effect of methyl gallate vanished. It was found that methyl gallate treatment inhibited Treg cell migration into the tumor regardless of cisplatin treatment. Additionally, in both the normal and cisplatin-treated tumor-bearing mice, there was no renal toxicity attributed to methyl gallate treatment. These findings suggest that methyl gallate treatment could be useful as an adjuvant method accompanied with cisplatin therapy.
Yang, Meng-Yin;Khan-Farooqi, Haumith;Prins, Robert M.;Liau, Linda M.
Journal of Korean Neurosurgical Society
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v.40
no.4
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pp.217-226
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2006
Malignant gliomas are the most common type of primary brain tumor and are in great need of novel therapeutic approaches. Advances in treatment have been very modest, significant improvement in survival has been lacking for many decades, and prognosis remains dismal. Despite "gross total" surgical resections and currently available radio-chemotherapy, malignant gliomas inevitably recur due to reservoirs of notoriously invasive tumor cells that infiltrate adjacent and non-adjacent areas of normal brain parenchyma. In principle, the immune system is uniquely qualified to recognize and target these infiltrative pockets of tumors cells, which have generally eluded conventional treatment approaches, In the span of the last 10 years, our understanding of the cancer-immune system relationship has increased exponentially; and yet we are only beginning to tease apart the intricacies of the central nervous system and immune cell interactions. This article reviews the complex associations of the immune system with brain tumors. We provide an overview of currently available treatment options for malignant gliomas, existing gaps in our knowledge of brain tumor immunology, and strategies that might be exploited for improved design of "custom immunotherapeutics." We will also examine major new immunotherapy approaches that are being actively investigated to treat patients with malignant glioma, and identify some current and future research priorities in this area.
Wei, Mulan;Liu, Xujie;Cao, Chunyu;Yang, Jianlin;Lv, Yafeng;Huang, Jiaojiao;Wang, Yanlin;Qin, Ye
BMB Reports
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v.51
no.11
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pp.572-577
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2018
Recent studies showed that the PD-1/PD-L1 checkpoint blockade is a dramatic therapy for melanoma by enhancing antitumor immune activity. Currently, major strategies for the PD-1/PD-L1 blockade have mainly focused on the use of antibodies and compounds. Seeking an alternative approach, others employ endogenous proteins as blocking agents. The extracellular domain of PD-1 (ePD1) includes the binding site with PD-L1. Accordingly, we constructed a PD-1-based recombinantly tailored fusion protein (dFv-ePD1) that consists of bivalent variable fragments (dFv) of an MMP-2/9-targeted antibody and ePD1. The melanoma-binding intensity and antitumor activity were also investigated. We found the intense and selective binding capability of the protein dFv-ePD1 to human melanoma specimens was confirmed by a tissue microarray. In addition, dFv-ePD1 significantly suppressed the migration and invasion of mouse melanoma B16-F1 cells, and displayed cytotoxicity to cancer cells in vitro. Notably, dFv-ePD1 significantly inhibited the growth of mouse melanoma B16-F1 tumor cells in mice and in vivo fluorescence imaging showed that dFv-ePD was gradually accumulated into the B16-F1 tumor. Also the B16-F1 tumor fluorescence intensity at the tumor site was stronger than that of dFv. This study indicates that the recombinant protein dFv-ePD1 has an intensive melanoma-binding capability and exerts potent therapeutic efficacy against melanoma. The novel format of the PD-L1-blocked agent may play an active role in antitumor immunotherapy.
Background: As a potent antigen presenting cell and a powerful inducer of antigen specific immunity, dendritic cells (DCs) are being considered as a promising anti-tumor therapeutic module. The expected therapeutic effect of DCs in renal cell carcinoma was tested in the mouse model. Established late-stage tumor therapeutic (E-T) and minimal residual disease (MRD) model was considered in the in vivo experiments. Methods: Syngeneic renal cell carcinoma cells (RENCA) were inoculated either subcutaneously (E-T) or intravenously (MRD) into the Balb/c mouse. Tumor cell lysate pulsed-DCs were injected twice in two weeks. Intraperitoneal DC injection was started 3 week (E-T model) or one day (MRD model) after tumor cell inoculation. Two weeks after the final DC injection, the tumor growth and the systemic immunity were observed. Therapeutic DCs were cultured from the bone marrow myeloid lineage cells with GM-CSF and IL-4 for 7 days and pulsed with RENCA cell lysate for 18 hrs. Results: Compared to the saline treated group, tumor growth (E-T model) or formation (MRD model) was suppressed in pulsed-DC treated group. RENCA specific lymphocyte proliferation was observed in the RENCA tumor-bearing mice treated with pulsed-DCs. Primary cytotoxic T cell activity against RENCA cells was increased in pulsed-DC treated group. Conclusion: The data suggest the possible anti-tumor effect of cultured DCs in established or minimal residual disease/metastasis state of renal cell carcinoma. Systemic tumor specific immunity including cytotoxic T cell activity was modulated also in pulsed-DC treated group.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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