• 한국응용약물학회:학술대회논문집
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• 한국응용약물학회 1994년도 춘계학술대회 and 제3회 신약개발 연구발표회
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• pp.199-199
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• 1994

Thioglycerol과 glycerol로부터 rac-1-S-octa-decyl-2-O-palmitoyl-1-S-thioglycerol-3-phosphate (DL -PTBA-P)와 rac-1-O-octadecyl-2-O-palmitoyl-g1ycerol-3-phosphate (DL-PBA-P)등을 합성하였고, 이들에 ara-C 유도체인 ara-CMP morpholidate를 반응시켜 최종 산물인 ara-CDP-DL-PCA, ara-CDP-DL-PBA, ara-CDP-DL-PTCA 및 ara-CDP-DL-PTBA등을 합성하였다. 이들 최종산믈의 항암효과는 L1210 lymphoid leukemia, colon 26 carcioma, M5076 sarcoma, C-1300 neuroblastoma, 3-Lewis lung carcinoma, WEHI-3B leukemia, human colon cancer, hum an pancreatic cancer 등의 암세포주를 사용하여 실험하였다. L1210를 DB/2J의 뇌막 또는 복강, DBA/1J의 복강내에 이식하여 ara-C, Ehss thioether lipid의 ara-C 유도체 (ara-CDP-L-DP, ara-CDP-DL-PCA, ara-CDP-DL-PBA, ara -CDP-DL-PTCA, ara-CDP-D-PTBA, ara-CDP-L-PTBA, ara-CDP-DL-PTBA)를 단일 투여 또는 중복 투여하였고, 3-Lewis는 C57BL/6 의 발바닥 피하, colon26은 BALB/C의 견갑상부 히아조직, M5076은 C57BL/6의 피하, WEHI-3B는 BALB/C의 복강, C-1300는 A/strong Ros에 각각 이식한 후 ara-C 또는 ara-CDP-DL-PTBA를 단일 또는 중복 투여하였다.

• 한국동물학회지
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• 제23권4호
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• pp.203-218
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• 1980

DNA회복합성과 염색체이상, 자매염색분체 교환 및 복제억제 현상과의 연관성을 추구하기 위해서 $HF_1$, CHO 및 $HeLa S_3$ 세포를 재료로 자외선 또는 MMS를 처리하기전 또는 후에 ara-C를 처리하여 그 효과를 비교 검토하였다. (1) Ara-C는 자외선 및 MMS에 의한 DNA회복합성을 억제하였으며 이 억제효과는 ara-C를 후 처리한 경우 더욱 현저하였다. (2) Ara-C는 자외선이나 MMS에 의한 염색체 이상율을 증가시켰다. 특히 MMS 처리후 ara-C를 처리한 실험군에서는 염색체이상율이 상승효과를 보였는데 이는 염색분체 절단이 증가된 때문이었다. (3) Ara-C는 염색체이상에서와는 달리 자외선이나 MMS에 의한 자매염색분체 교환율을 증가시키지 않았다. 이는 특히 MMS군에서 전처리한 경우에 뚜렷하였다. (4) Ara-C를 처리하면 DNA합성율이 즉시 감소했다가 회복되었다. 그러나 ara-C와 자외선 EH는 MMS를 복합처리하면 DNA 합성양상이 처음에는 ara-C의 영향처럼 보이다가 뒤에는 자외선 또는 MMS에 의한 반응과 같이 나타났다. 이같은 결과들은 ara-C가 DNA 상해요인이 아님에도 염색체이상 또는 염색체분체교환 유발요인으로 작용함을 나타내며, DNA 회복기작이 염색체이상, 자매염색분체교환 및 복제억제 현상과 직접적인 상관성이 없음을 시사하는 것이다.

• 약학회지
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• 제32권5호
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• pp.334-339
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• 1988

AraC-5'-methylthioacetate (araC-MTA, 1) and araC-5'-butylthioacetate (araC-BTA, 2) were prepared and their physical and chemical properties and in vivo antitumor activities were examined. Both compounds were found to have higher partiton coefficients (n-hexanol/water) than their parent araC and to be hydrolyzed to araC within an hour in mouse plasma and ascitic fluid solutions. In in vivo antitumor activity test they showed similar potency to araC, which were assumed due to too quick hydrolyses of them to parent in the body fluid.

• 한방비만학회지
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• 제15권1호
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• pp.38-44
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• 2015

Objective: Skeletal muscle is a crucial tissue from the perspectives of mitochondrial dysfunction and insulin resistance, it is formed by myogenesis which is dynamic multistep process to be myotubes. The authors could found that root of Atractylodes macrocephala Koidzumi (Atractylodis Rhizoma Alba, ARA) enhanced glucose and lipid metabolism in C2C12 myotubes via mitochondrial regulation. However its action in myogenesis process is not known. The aim of this work was the study of ARA on proliferation, differentiation and hypertrophy in C2C12 cells. Methods: To study proliferation phase, cells were incubated in growth medium with or without ARA (0.2 or 1.0 mg/ml) for 24 hours. To examine differentiation, at 70% confluence, cells were transferred in differentiation medium both with/without ARA (0.2 or 1.0 mg/ml) for 96 hours. And after 72 hours of differentiation, cells were treated with or without ARA (0.2 or 1.0 mg/ml) for 24 hours, the genesis of hypertrophy in myotubes were analyzed. Results: In proliferation phase, ARA could make difference in morphologic examination. In differentiation phase, it also made morphologic difference furthermore ARA (1.0 mg/ml) increased mRNA expressions of Myogenic regulatory factors and muscle-specific proteins synthesis. In late differentiation, ARA induced hypertrophic morphological changes in neo-formed myotubes. Conclusions: ARA might control cell cycle promoting myogenesis and hypertrophy in C2C12 cells.

• Archives of Pharmacal Research
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• 제12권2호
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• pp.88-93
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• 1989

In order to obtain some informations about the effect of molecular weight on the release rate of drug from drug carrier, two types of poly-L-glutamic acid (PLGA)-cytarabine (ara-C) conjugates, PLGA-ara-C:I and PLGA-ara-C:II, were synthesized using two types of PLGA having different average molecular weight, 43,000 and 77,800, respectively. The PLGA-ara-C conjugates were synthesized by mixed anhydride method and found to be covalently linked. Both types of conjugates charged negatively at biological pH. The pH-dependent release rate of ara-C was observed in both cases, and the release rate was accelerated in basic, acidic conditions (the k values were 0.015 $day^{-1}$ at pH 7.0, 0.024 $day^{-1}$ at pH 5.0, and 0.059 $day^{-1}$ at pH 9.0 in the case of PLGA-ara-C:I) and in the presence of pretense. The time required for the release of 16.5% of ara-C from PLGA-ara-C:I were 8 hr and 144 hr in the presence and absence of protease, respectively. Although both types of conjugates showed similar drug substitution ratio, they showed different release rates. Between the two types of conjugates, PLGA-ara-C:II showed the faster release rate (0.030 vs 0.042 $day^{-1}$ in pH 7.4 phosphate buffer solution at $37^{\circ}C$) and the smaller activation energy for the release of drug (12.5 vs 7.7 Kcal/mol) than PLGA-ara-C:I. The characteristic effect of molecular weight on the release rates of PLGA-ara-C conjugates suggests that the drug release rate might be effectively controlled over a prolonged period of time by the combined use of the different types of PLGA-ara-C conjugates having different molecular weights.

• Journal of Pharmaceutical Investigation
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• 제36권4호
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• pp.283-286
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• 2006

The present study aimed to investigate the interaction of nucleoside analogs with human organic anion transporter 1 and 3(hOAT1 and hOAT3) that play a primary role in the tubular uptake of endogenous and exogenous organic anions in the kidney. The interactions of ddC, ara-C, ara-A and ara-U with hOAT1 and hOAT3 were examined using MDCK cells stably overexpressing hOAT1 or hOAT3. Among the tested drugs, ddC showed the highest affinity to hOAT1 with $IC_{50}$ values of 5.2 mM, while ara-A, ara-C and ara-U weakly inhibited the cellular uptake of $[^3H]-PAH$ in MDCK-hOAT1 cells at 1 mM. In contrast, all the tested drugs did not have any inhibition effect on the cellular uptake of $[^3H]-estrone$ sulfate in MDCK-hOAT3 cells over the drug concentration of 0.01-2 mM, implying that they might not interact with hOAT3. Taken all together, the present study suggests that hOAT1 could weakly interact with nucleoside analogues such as ddC, ara-C, ara-A and ara-U but the interaction with hOAT3 during the urinary excretion of these nucleoside analogues may be negligible in the kidney.

• Clinical and Experimental Pediatrics
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• 제46권12호
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• pp.1186-1193
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• 2003

목 적 : 염색체 취약부위는 세포를 특정의 화학물질에 노출시키거나 특수한 배양조건에서 배양 할 때 쉽게 파열되는 염색체상의 특정구역이다. 취약부위는 유전성질환 및 악성종양과 관련이 있으며, 현재에는 분자생물학적 실험기법의 개발로 분자수준에서 이해가 되고 있다. 새로운 취약부위 및 취약부위의 발현을 높이거나 쉽게 관찰할 수 있는 실험실적 조건을 알아보기 위하여 항암제로 사용되는 Ara-C를 이용하여 염색체파열을 조사하여 보았다. 한편 염색체 취약부위가 종양형성과 관련이 있다는 사실에 기초하여 Ara-C에 의해 발열되는 취약부위와 암유전자가 위치하는 부위 및 종양에서 일정하게 염색체변이가 관찰되는 특정의 염색체 부위와의 상관관계도 알아보고자 하였다. 방 법 : 정상 성인 남녀 각각 3명의 말초혈액 내 T-림프구를 세포배양 후 Ara-C를 첨가하고 다시 caffeine을 처리한 뒤 종전에 시행했던 방법과 동일하게 검체 처리하여 염색체파열 부위를 관찰하였다. 염색체 취약부위는 염색체상의 일정부위에서 100개의 염색체파열 당 2회 이상의 염색체파열이 6명 중 4명 이상에서 관찰되는 경우로 정의하였다. 결 과 : 1) T-림프구를 엽산이 부족한 MEN-FA 배지에서 배양 시 Ara-C는 100개의 분열세포 당 252.1개의 염색체파열을 유도하였으며, Ara-C를 처리하지 않은 대조군에서 25.2개가 관찰되어 Ara-C를 처리한 경우에 염색체파열이 의미 있게 많았다(P<0.05). 2) Ara-C에 의한 염색체파열은 엽산이 부족한 MEM-FA 배지에서 엽산이 충분한 RPMI 1640 배지에서 보다 많이 되었다(P<0.05). 한편, 2.0 mM 농도의 caffeine은 엽산만 부족한 배양 배지에서는 염색체파열을 상승시키지 못했으나, Ara-C와 병행사용 시 상승시켰다. 3) Ara-C에 의해 가장 많이 파열된 부위는 3p14.2.이었으며, 발현된 취약부위는 20부위였다. 4) 발현된 취약부위 중 7 부위는 JUN, SKI, REL, N-MYC, FHIT, MET, ETS-1, FOS의 암유전자가 위치하는 부위와 일치하였으며, 15부위는 급성림프구성백혈병, 급성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병, 골수이형성성증, 악성흑색종, 신경모세포종, 소세포성폐암, 난소암, 유전성 신장암, 혼합성 지방육종시 염색체상에 이상이 있는 부위와 일치하였다. 결 론 : S기 특이성 항암제인 Ara-C는 정상성인의 T-림프구를 엽산이 부족한 MEM-FA배지에서 배양시 염색체 파열을 대조군에 비해 의미 있게 유도하였다. 한편으로 Ara-C 특이성 염색체 취약부위는 암유전자가 위치하는 부위 및 특정 종양에서 관찰되는 특이한 염색체변이가 있는 부위와 상당 예에서 일치하여 아직 알려지지 않은 암유전자를 찾거나 분석하는데 기초적인 자료를 제공할 뿐 아니라 염색체변화와 종양형성과정의 상관관계를 이해하는데 도움이 될 것으로 사료된다.

• 생물정신의학
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• 제5권2호
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• pp.219-226
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• 1998

Cytosine arabinoside(AraC) inhibits DNA synthesis and ${\beta}$-DNA polymerase, an enzyme involved in DNA repair. This, a potent antimitotic agent, is clinically used as an anticancer drug with side effect of severe neurotoxicity. Earlier reports suggested that inhibition of neuronal survival by AraC in sympathetic neuron may be due to the inhibition of a 2'-deoxycytidine-dependent process that is independent of DNA synthesis or repair and AraC induced a signal that is triggers a cascade of new mRNA and protein synthesis, leading to apoptotic cell death in cultured cerebellar granule cells. The present study would suggest whether caspase family(ICE/CED-3-like protease) involved in AraC-induced apoptosis pathway of PC12 cells. It was observed that treatment of PC12 cells with AraC led to decrease of viability by MTT assay and morphology changes, which did not suggest that AraC induced apoptosis in PC12 cells. The mRNA of caspase-1/caspase-3 were expressed in PC12 cells constitutively, and AraC did not activate caspase family. These results suggest that caspase-1/caspase-3 may not be required for AraC-induced cell death pathway in PC12 cells.

• Biomolecules & Therapeutics
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• 제1권2호
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• pp.125-130
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• 1993

The araC prodrugs (1~5) carrying a special acyl group at 5'-Ο-or $N^4$-position were evaluated for in vitro antiviral activity against various human viruses. When tested against HSV-1 and HSV-2 cultured in the verso cells, the prodrugs exhibited slightly higher $ED_{50}$ values compared with one of the parent araC but showed more increased $CC_{50}$ values in all cases. Consequently the overall selectivity indexes of prodrugs were higher than that of arab. The prodrugs, except compound 5, exhibited very potent activity similar to that of araC ($ED_{50}$ about $0.12{\mu}g/mι$) when evaluated against another human DNA virus, cytomegarovirus. However, theses araC prodrugs were completely inactive against RNA viruses i.e. poliovirus and coxackie B3 virus at the concentration of 4250{\mu}g/mι.$

• 한국응용약물학회:학술대회논문집
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• 한국응용약물학회 1994년도 춘계학술대회 and 제3회 신약개발 연구발표회
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• pp.167-167
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• 1994

Thioglycerol과 Glycerol을 출발물질로 1번 탄소(C) 위치의 산소(O),또는 황(S)에 octadecyl기로 alkylation한 후, 2번 탄소(C)위치 산소(O)를 palmitoyl기로acetylation시켜 만든 thioether lipid 및 ether lipid유도체를 인산화시킨 rac-1-S-octa-decyl-2-O-palmitoyl-1-S-thioglycerol-3-phosphate (DL-PTBA-P)와 rac-1-O-octadecyl-2-O-palmitoylglycerol-3-phosphate (DL-PBA-P)등을 합성하였다. 이들 thioether lipid 및 ether lipid유도체는 그 자체로도 in vitro와 in vivo에서anti-neoplastic property를 가지고 있는데, 이들 중간체를 핵산 화합물로써 역시 강한 항암 작용에도 불구하고 독성등 부작용이 문제가 되고있는 Ara-C (일명 Cytarabine)의 인산화물인 ara-CMP morpholidate와 conjugation시켜 최종물질로서 ara-CDP-DL-PCA, ara-CDP-DL-PBA, ara-CDP-DL-PTCA 및 ara-CDP-DL-PTBA등을 합성하였다. 이들 중 ara-CDP-DL-PTBA가 본 과제와 관련하여 항암제로서 최종 개발하고자하는 주요 물질인 Cytoros이다.