The measurement of $17{\alpha}$-hydroxyprogesterone ($17{\alpha}$-OHP) in a dried blood spot on filter paper is an important for screening of congenital adrenal hyperplasia (CAH). Since high levels of $17{\alpha}$-OHP are frequently observed in premature infants without congenital adrenal hyperplasia, we evaluated cuts-off based on birth weight and performed validation. Birth weight and $17{\alpha}$-OHP concentration data of 292,204 newborn screening subjects in Greencross labopratories were analyzed. The cut-off values based on birth weight were newly evaluated and validated with the original data. The mean $17{\alpha}$-OHP concentration were 7.25 ng/mL in very low birth weight (VLBW) group, 4.02 ng/mL in low birth weight (LBW) group, 2.53 g/mL in normal birth weight (NBW) group, and 2.24 ng/mL in heavy birth weight (HBW) group. The cut-offs for CAH were decided as follows: 21.12 ng/mL for VLBW and LBW groups and 11.14 ng/mL for NBW and HBW groups. When applied new cut-offs for original data, positive rates in VLBW and LBW groups were decreased and positive rates in NBW and HBW groups were increased. The cut-offs based on birth weight should be used in the screening for CAH. We believe that our new cut-off reduce the false positive rate and false negative rate and our experience for cut-off set up and validation will be helpful for other laboratories doing newborn screening test.
범가자미 난모세포의 최종성숙(GVBD=germinal vesicle breakdown) 유도를 위한 HCG (human chorionic gonadotropin)와 스테로이드 호르몬들의 효능 비교실험이 in vitro에서 이루어졌다. 실험에 사용한 스테로이드 호르몬, progestogens (progesterone, $17\alpha$-hydroxyprogesterone, $17\alpha$-hydroxy, $20\beta$-dihydroprogesterone)중에서는 $17\alpha$-hydroxy, $20\beta$-dihydroprogesterone ($17\alpha20{\beta}OHP$)이 매우 효과적으로 나타났으며, $17\alpha20{\beta}OHP$와 HCG와의 비교실험에서는 이들 모두 GVBD 유도에 효과적인 것으로 나타났다. 특히 $17\alpha20{\beta}OHP$는 저농도($10\~50$ ng/ml)에서도 효과적이며, HCG는 사용한 농도(50, 100, 500 IU/ml)사이에 유의한차를 보이지 않았다.
스테로이드 합성효소 중 $17\;{\alpha}-hydroxylase/17,20-lyase(P450_{C17})$는 progesterone을 $17\;{\alpha}-hydroxyprogesterone$을 거쳐 androstenedione으로 변환을 담당하는 효소이다. 양서류 난소에서 스테로이드 합성의 분자적 조절과정의 연구에 사용할 목적으로 북방산 개구리(Rana dybowskii) 난소에서 $P450_{C17}$ cDNA를 클로닝 하였다. 북방산 개구리 난포세포의 cDNA library 검색을 통해 분리된 약 2.5kb의 cDNA는 529개의 아미노산을 가진 단일 번역틀을 가지고 있었다. 개구리 $P450_{C17}$의 아미노산 서열은 Xenopus와는 76%, 닭과는 63%, 그리고 사람과는 약 45%의 동일성을 보여 주였고, 동시에 진화적으로 척추동물에서 매우 잘 보존된 아미노산 서열을 가지고 있었다. 노던 분석에서 개구리의 $P450_{C17}$ 전사체는 난소에서만 2.5kb와 3.6kb 크기의 두 종류가 발견되었다. 그리고 개구리 Rana $P450_{C17}$ cDNA는 비스테로이드 합성 세포인 COS-1세포에서 분명한 $17\;{\alpha}-hydroxylase/17,20-lyase$ 활성을 주었다. 따라서 클로닝된 개구리 $P450_{C17}$ 유전자는 양서류의 난소에서 스테로이드 합성의 분자적 기작을 연구하는데 매우 유용할 것으로 사료된다.
난모세포성숙기 (peripheral germinal vesicle stage)의 무지개송어(Oncorhynchus mykiss)를 대상으로 방사성 표지 전구체(3H-pregnenolone, 3H-l7$\alpha$-hydroxyprogesterone 그리고 3H-androstenedione)를 이용하여 유 nitro에서 관찰한 협막세포층의 스테로이드 주 대사 경로는 다음과 같으며, pregnenolone -) 17a-hydroxypregnenolone$\longrightarrow$ 17u-hydroxyprogesterone $\longrightarrow$ androstenedione $\longrightarrow$ testosterone 이는 $\Delta$5-스테로이드 경로의 존재가능성을 지적하고 있다.
To examine the production of steroids with potential oocyte maturation-inducing activity in the spotted flounder, Verasper variegatus, we have incubated post-vitellogenic oocytes (0.820.95mm in diameters) with radiolabeled pregnenolone and $17\alpha-hydroxyprogesterone$. The resulting metabolites were analyzed by thin layer chromatography (TLC) and high performance liquid chromatography (HPLC). The two main metabolites (progestogens) found in both incubations co-migrated with $17\alpha-hydroxy$, $20\alpha-dihydroprogesterone$$(17\alpha, 20\alpha OHP)$ and $17\alpha-hydroxy,\;$20\beta-dihydroprogesterone$ (17 a20{30HP). Additional chromatography by HPLC and TLC confirmed the presence of radioactive $17\alpha, 20\alpha OHP$ and a large amount of unknown metabolite. The present study did not reveal in vitro formation of $l7\alpha 20\beta OHP$. Although 1$l7\alpha 20\beta OHP$ was found in a small amount, the synthesis of this steroid suggests that it may play a role in regulating the oocyte maturation process in the spotted flounder.
점망둑의 난모세포 성숙과정에서 생성되는 주요 성 스테로이드 호르몬, $C_{21}$-스테로이드를 분석하고자 전구물질 $^3H-17{\alpha}hydroxyprogesterone$ ($^3H-17{\alpha}OHP$)를 성숙기 난모세포(난경 $0.74{\sim}0.97\;mm$) 배양초기에 첨가하여 24시간 배양하였다. 스테로이드 대사물질 분석과 동정은 thin layer chromatography와 gaschromatography-mass spectrometry로 이루어졌다. $^3H-17{\alpha}20{\alpha}P$로부터 생성된 주요 성 스테로이드 대사물질은 $17{\alpha}$-hydroxy, $20{\alpha}$-dihydroprogesterone ($17{\alpha}20{\alpha}P$)와 $17{\alpha}$-hydroxy, $20{\beta}$-dihydroprogesterone ($17{\alpha}20{\beta}P$)로 확인되었다. 이들 대사물질은 난경 0.80 mm 이상에서 관찰되었으며, GVBD (germinal vesicle breakdown) 유도 효능 테스트에서 점망둑의 난모세포는 $17{\alpha}20{\beta}P$에 더 민감하게 반응하였다. 이러한 결과는 점망둑의 난소성숙 과정에 $17{\alpha}20{\alpha}P$와 $17{\alpha}20{\beta}P$이 모두 관여하나, MIS (maturation inducing steroid)로서의 가능성은 $17{\alpha}20{\beta}P$이 더 큰 것으로 관찰되었다.
점농어의 난소성숙과 배란과정에서 생성되는 성 스테로이드 호르몬 특히, $C_{21}$-스테로이드를 분석하고자 전구물질 $^3H$-pregneolone와 $^3H$-$17\alpha$hydroxyprogesterone를 난소조직 배양초기에 첨가하여 24시간 배양 뒤 생성된 물질은 성숙기 난소 (난경 $700\sim800 \mu m$ )의 경우corticosteroids계의 호르몬과 $17\alpha20\beta OHP$가 관찰되었으나 $17\alpha20\beta OHP$만이 HPLC상에서 확인되었다 특히 배란중인 점농어에서는 $17\alpha20\beta OHP$, $17\alpha20\beta21P$그리고 corticosterone의 존재가 뚜렷하였다. 따라서 점농어에서는 난소의 성숙과 배란과정에 $17\alpha20\beta OHP$이 모두 관여하며, 배란에 이르면서 $17\alpha20\beta21P$의 출현이 뚜렷한 것으로 생각된다. corticosterone의 존재에 대해서는 이 물질이 점농 어의 배란과 관련이 있는지 또는 스트레스 조건에서 나타나는 순간적인 생성물인지 앞으로 더욱 상세한 분석방법으로 접근해야 할 부분이다.
붕어의 년 생식주기를 밝히기 위해 1993년 2월부터 1994년 10월까지 gonadosomatic index (GSI)를 조사하였다. GSI는 4월부터 7월까지는 높은 수준을 나타내며 개체간에 편차가 큰 것으로 보아 이 기간이 산란기임을 보여준다. 8월부터 9월까지는 년중에서 가장 낮은 수준이며 이때 난소내 여포는 퇴화가 진행 중이었다 10월부터 GSI 값은 증가하여 이듬해 3월에 최대치를 보였다. Human chorionic gonadotropin (HCG 10 lU), $17\alpha$, 20\beta-dihydroxyprogesterone\;(1-100{\mu}g/ml)$ 및 phorbol 12-myristate 13-acetate (TPA, protein kinase C activator, 0.1-10${\mu}M$)는 인공배양 시 난모세포의 성숙을 유도하였으나 $4\alpha-phorbol$ 12, 13-didicanoate ($4\alpha-PDD$, phorbol ester analogue, $(25{\mu}M$)는 성숙을 일으키지 않았다. 또한, HCG (10 IU), prostaglandin $F_{2\alpha}$ (0.1-10${\mu}g/ml$) 및 TPA (0.1-10${\mu}M$)는 난모세포의 배란을 유도하였으나 $4\alpha-PDD$$(25\;{\mu}M)$에 의해서는 배란이 일어나지 않았다. 여포세포의 $17\alpha-hydroxyprogesterone$은 HCG (1 IU, 10 IU) 및 forskolin (adenylate cyclase activator, 0.1-10 ${\mu}M$)에 의해 생성이 촉진되었으며 HCG (10 IU) 및 forskolin $(10 {\mu}M)$에 의한 time course 는 3시간 내에 생성량이 증가하여 시간경과에 따른 유의한 차이는 보이지 않았다. 이러한 결과를 종합하면 cyclic AMP와 protein kinase C 는 어류의 난모세포의 성숙과 배란과정에 매우 중요한 역할을 담당하는 것으로 생각된다.
동자개 난모세포의 성숙과 배란에 있어 스테로이드와 HCG(human chorionic gonadotropin)의 효과에 대한 실험이 in vitro에서 이루어졌으며, 난모세포들은 $17\alpha,\;20\alpha-dihydroxy4-pregnen-3-one\;(17\alpha\;20\alpha\;OHP),\;17\alpha-hydroxyprogesterone\;(17\alpha\;OHP),\;progesterone\;(P_4),\;estradiol-17{\alpha}E_2)$ 과 HCG가 첨가된 Leibovitz L15 배지에서 성숙되어졌다. 60시간 배양후에 난모세포의 성숙능력은 난핵포붕괴(germinal vesicle breakdown, GVBD) 비율에 의해 평가되었다. GVBD 비율은 $17\alpha\;20\alpha\;OHP,\;17\alpha\;OHP,\;P_4$ 그리고 HCG의 첨가에 의해 유의하게 (P<0.05) 증가하였으며, 그 중 $17\alpha\;20\alpha\;OHP$ HCG에서 가장 높은 GVBD 비율을 보였다. 난모세포들 $17\alpha\;20\alpha\;OHP,\;17\alpha\;OHP,\;P_4$가 $10\~1,000ng/ml$포함된 배지에서 16시간 배양한 결과, $17\alpha\;20\alpha\;OHP\;10\~100ng/m1(65\%)$의 GVBD 비율은 $17\alpha\;20\alpha\;OHP(40\%)$와 $P_4(35\%)$에서 보다 나은 효과를 보였다. GVBD유도에 대한 효과는 $17\alpha\;20\alpha\;OHP$에서 $10\~100\;ng/ml$배지, HCG를 첨가하여 60시간 배양한 배란유도 실험에서 $17\alpha\;20\alpha\;OHP\;10\~100ng/ml$에서, HCG는 $50\~500IU/ml$의 배지에서 배란율이 유의하게 증가하였다. 그러나 $17\alpha\;20\alpha\;OHP\;1,000ng/m1$와 HCG 5IU/ml의 배지에서는 대조구의 배란율과 차이를 보이지 않았다. 이러한 결과로 $E_2$를 제외한 스테로이드와 HCG는 동자개의 난모세포 성숙과 배란을 in vitro에서 유도할 수 있으며, $17\alpha\;20\alpha\;OHP$와 HCG는 다른 스테로이드에 비해 높은 율의 난모세포 성숙과 배란을 유도하였다.
본 연구에서는 nonylphenol(NP)과 2,2',4,6,6'-pentachlorobiphenyl(PCB104)이 성숙한 그물베도라치의 난소 스테로이드 대사과정에 미치는 영향을 조사하였다. 그물베도라치의 성숙란을 방사 표지된 스테로이드 전구물질인 $[^3H]-17{\alpha}$-hydroxyprogesterone($[^3H]-17{\alpha}OHP$)와 함께 NP와 PCB104를 각각 100 ng/$m{\ell}$의 농도로 첨가하여 배양하였다. 배양 후 배양액과 난모세포로부터 스테로이드 호르몬을 추출하여 박막 크로마토그래피를 통해 분리 및 동정하였으며, 주요 스테로이드 대사물질로는 testosterone(T)과 estradiol-$17{\beta}$(E2)로 확인되었다. NP는 난경 1.1, 1.3 그리고 1.4 mm인 난모세포에서 T로의 대사를 저해하였으나, 난경 1.2, 1.3 그리고 1.4 mm인 난모세포에서는 E2로의 대사를 저해하였다. PCB104는 모든 난경의 난모세포에서 T로의 대사를 저해하였으며, 난경 1.2, 1.3 그리고 1.4 mm인 난모세포에서는 E2로의 대사를 저해하였다. 결론적으로, NP와 PCB104는 그물베도라치의 난모세포 성숙 과정에 있어 $[^3H]-17{\alpha}OHP$로부터 T와 E2로의 전환을 저해시키는 것으로 사료된다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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