마이크로어레이 데이터는 여러 샘플들의 대량의 유전자들에 대한 발현정보를 표현하며, 이에 대한 분석을 통해서 생명현상에 대한 이해와 분석이 이루어지고 있다. 생명현상이 유전자의 발현에 많은 영향을 받는 것이 알려져있기 때문에 실험 샘플 집단내에서 또는 실험 샘플 집단간에서 발현 특성이 대조적으로 나타나는 유전자의 집단을 추출하는 것이 유용한 경우가 있다. 이 논문에서 관심영역으로 선택된 영역에 대해서 대조적인 패턴을 갖는 집단을 알고리즘적으로 선택하는 방법을 제안한다.
한국생물정보시스템생물학회 2006년도 Principles and Practice of Microarray for Biomedical Researchers
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pp.109-114
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2006
최근 Human 지놈 프로젝트를 포함한 다양한 종의 지놈 프로젝트가 수행되고 수많은 지놈정보가 생산되고 있으며 이를 해석하고 서로 연관성를 찾기 위한 다양한 연구가 진행되고 있다. 즉 최신 생명공학과 관련된 연구방향이 DNA의 구조적 해석에서 기능 해석과 유전자들의 상호연관성을 규명하는 방향으로 변화하고 있으며 이를 위한 강력한 도구로서 DNA microarray (DNA chip)는 방대한 양의 지놈 정보를 이용하여 단시간에 대량으로 고속처리하여 효율적으로 유전자 기능을 분석할 수 있는 주목받고 있는 방법이다. DNA microarray 실험과 분석에 있어 데이터분석, 재현성, 종간의 비교, 확인실험 및 비용 등의 문제가 있지만 유전자발현양상 데이터로부터 정확한 환자의 예후를 예측할 수 있는 비교적 적은 유전자 그룹의 진단마커를 찾거나, 하나의 유전자가 아니라 mouse 전체 지놈의 유전자발현 패턴을 인간의 암을 위시한 각종 질병 연구를 위한 발현 신호나 변화 등을 발견하여 신약개발 등에 활용하고자 하는 시도가 활발히 진행되고 있다. 서로 다른 종간에 비슷한 phenotype의 유전자발현도 진화적으로 보존되었다는 전제 하에서 지놈 sequence의 비교연구가 가능하고 DNA microarray 발현 데이터에 근거하여 독립적으로 각 종간의 유전자발현패턴을 비교함으로써 난치병 등을 새롭게 분류할 수 있다. 즉, 암세포 등에서 유전자발현 양상은 유전학적, 환경적 alteration들이 잘 반영되어 있다고 간주하고, 이러한 양상을 바탕으로 인간의 암을 위시한 다양한 질병 연구를 위한 최적의 mouse 모델을 찾을 수 있고, 이는 결국 새로운 치료 방법 개발이나 맞춤의학 실현에 중요한 역할을 할 것으로 기대된다. 특히 pathway 타겟으로 하는 치료를 위해서는 Human-mouse 비교를 통한 발현 신호를 찾는 것이 진단에서는 매우 유용한 방법이다. 이를 위한 고성능의 분석방법이나 시스템의 개발이 중요하게 된다.. 관류의 정도와 조영증강정도를 중심으로 관류 MR 영상소견과 조직학적 소견을 관련지어 분석하였다. 결과: 조영증강 T1강조MR영상에서 환상조영증강을 보이는 다형성 교보세포종 2예에서는 변연부 외륜이 고관류를, 중심부의 괴사부위는 저관류로 나타났다. 저등급 교종은 경계가 불분명한 저관류부위로 보였다. 뇌농양 2예는 변연부 외륜이 경도의 고관류를, 중심부는 저관류로 나타났다. 뇌수막종은 미만성의 균일한 중등도 혹은 고도의 고관류로 보였으며, 임파종과 배아종은 경계가 명확한 저관류부위로 나타났다. 신경세포종은 종괴\ulcorner 일부에 중등도 혹은 고도의 고관류부위가 관찰되었고, 전이암은 다수병변중 일부에서 중등도의 고관류를 보였다. 방사선괴사는 저관류부위내에 국소적 고관류부위를 보였다. 결론: 관류 MR영상은 뇌종양의 관류상태를 비교적 잘 반영하며, 조직학적 특성을 예측하는데에 도움을 주 수 있을 것으로 기대된다. 뇌종야에서의 관류MR영상의 분명한 역할을 규명하기 위해서는 앞으로 더 많은 임상적 연구가 필요할 것으로 생각된다.조증 환자의 자극성 전타액내 lactobacilli양은 peroxidase system을 함유한 세치제를 사용한 군에서 대조군에 비해 상대적으로 낮게 나타났으나(p = 0.067) 통계학적 유의성은 없었다.같은 예에서 찾아 볼 수 있다. 첫째, 발음상으로 동사의 변화형에서 "porte[$p{\jmath}rte$](들다: 현재형), porte[$p{\jmath}rte$](과거분사형), porta[$p{\jmath}rte$](단순과거형)"등이 대립되며, 이휘 "Porto[$p{\jmath}rte$](포르토)"와도 대립된다. 둘째, 어휘적 대립 "le haut[$l{\partial}o$](위)/l'eau[lo](물)"와 형태론적 대립 "le[$l{\partial}$](정관사, 남성단수)/l
최근 활발히 연구가 진행 중인 마이크로어레이로부터 얻어지는 유전자 발현 데이터를 이용한 질병 진단은, 데이터를 직접적으로 분석하기 힘들기 때문에 일반적으로 기계 학습 알고리즘을 사용하여 이루어져왔다. 그러나 유전자 발현 데이터를 분석함에 있어서 유전자들 간의 상호작용을 고려하는 분석이 필요하다는 최근의 연구 결과들은 기존 기계 학습 알고리즘들을 이용한 분석에 한계가 있음을 의미한다고 볼 수 있다. 본 논문에서는 특징들 사이의 고차원 상관관계를 고려 가능한 하이퍼네트워크 모델을 이용하여 유전자 발현 데이터의 분류를 수행하고 기존의 기계 학습 알고리즘들과 분류 성능을 비교한다. 또한 기존 하이퍼네트워크 모델의 단점을 개선 한 모델을 제안하고, 이를 병렬 프로세서 상에서 구현하여 처리 성능을 비교한다. 실험 결과 제안 된 모델은 기존의 기계 학습 방법들과의 비교에서도 경쟁력 있는 분류 성능을 보여주었고, 기존 하이퍼네트워크 모델 보다 안정적이고 향상된 분류 성능을 보여주었다. 또한 이를 병렬 프로세서 상에서 구현 할 경우 처리 성능을 극대화 할 수 있음을 보였다.
유전자 발현에 있어서의 조절작용은 유전자간의 복합적인 상호작용의 결과에 기인한다. 따라서 이러한 현상으로부터 기능적으로 연관된 유전자 군을 식별하기 위해서는 단일 유전자보다는 복수의 유전자군의 발현패턴을 대상으로 하게 된다. 이 경우 발현패턴의 시간에 따른 다양하고 복잡한 특징들은 은닉변수학습 모형을 이용하므로서 보다 명확하게 표현될 수 있고, 유사한 기능을 가진 유전자 군을 탐색 하는데에 효과적으로 이용될 수 있다. 본 논문에서 제시된 은닉변수학습 모형은 이스트 Cell Cycle 데이터에 적용한 결과 특정 조절유전자에 대하여 생물학적으로 연관된 유전자 군을 찾는 데에 다른 방법과 비교하여 효과적임을 보일 수 있었다.
4 차산업혁명의 발달은 전 세계가 건강한 삶에 관련된 스마트시티 및 맞춤형 치료에 큰 관심을 갖게 하였고, 특히 기계학습 기술은 암을 극복하기 위한 유전체 기반의 정밀 의학 연구에 널리 활용되고 있어 암환자의 예후 예측 및 예후에 따른 맞춤형 치료 전략 수립 등을 가능케하였다. 하지만 암 예후 예측 연구에 주로 사용되는 유전자 발현량 데이터는 약 17,000 개의 유전자를 갖는 반면에 샘플의 수가 200 여개 밖에 없는 문제를 안고 있어, 예후 예측을 위한 신경망 모델의 일반화를 어렵게 한다. 이러한 문제를 해결하기 위해 본 연구에서는 고차원의 유전자 발현량 데이터를 신경망 모델이 효과적으로 학습할 수 있도록 2D 이미지로 표현하는 기법을 제안한다. 길이 17,000 인 1 차원 유전자 벡터를 64×64 크기의 2 차원 이미지로 사상하여 입력크기를 압축하였다. 2 차원 평면 상의 유전자 좌표를 구하기 위해 유전자 네트워크 데이터와 Node2Vec 이 활용되었고, 이미지 기반의 암 예후 예측을 수행하기 위해 합성곱 신경망 모델을 사용하였다. 제안하는 기법을 정확하게 평가하기 위해 이중 교차 검증 및 무작위 탐색 기법으로 모델 선택 및 평가 작업을 수행하였고, 그 결과로 베이스라인 모델인 고차원의 유전자 벡터를 입력 받는 다층 퍼셉트론 모델보다 더 높은 예측 정확도를 보여주는 것을 확인하였다.
마이크로어레이 데이터의 클러스터 분석은 생물학적으로 연관성 있는 유전자 그룹을 찾기 위해 종종 사용되는 방법이다. 기능적으로 연관된 유전자들이 대개 유사한 발현 패턴을 나타내는 특징을 이용하여 유사한 발현 프로파일을 가진 유전자 그룹을 찾아냄으로써 알려지지 않은 유전자들의 기능을 같은 그룹에 속한 다른 유전자로부터 유추할 수 있기 때문이다. 본 논문에서는 클러스터 분석을 위해 시드 클러스터링 알고리즘을 새로이 제안하고, 이 방법을 마이크로어레이 데이터 분석에 적용해본다. 시드 클러스터링 방법은 주어진 데이터를 계산적으로 분석하여 시드 패턴을 자동 추출하고, 이러한 시드 패턴을 목적 클러스터의 프로토타입 벡터로서 간주하여 클러스터를 생성하는 방법이다. 이러한 시드 클러스터링 방법은 수학적 원리에 기초하고 있기 때문에, 매우 체계적인 방법으로 안정적이며 일관성 있는 클러스터링 결과를 생성할 수 있다. 또한, 실제 마이크로어레이 데이터 분석에 적용해본 결과 데이터에 내재된 각 클러스터를 대표하는 시드 패턴을 매우 효과적으로 자동 추출할 수 있었으며, 클러스터링 결과 또한 타 방법에 비해 다소 우월한 경향을 나타내었다.
유전자들의 그룹은 복잡한 상호작용들을 통해 세포의 기능이 조절되며 이러한 상호작용을 하는 유전자 그룹들을 유전자 조절 네트워크 (GRNs: Gene Regulatory Networks)라고 한다. 이전의 유전자 발현 분석 기법인 군집화와 분류는 단지 상동성에 의한 유전자들 사이의 소속을 결정하는 데에는 유용하나 분자 활동에서의 같은 클래스에서 발견되어지는 유전자들 사이의 조절 관계를 식별할 수 없다. 더욱이 유전자들이 어떻게 연관되는 지와 유전자들이 서로 어떻게 조절하는지에 대한 매커니즘의 이해가 필요하다. 따라서 이 논문에서는 시계열 마이크로어레이 데이터로부터의 유전자들의 조절 관계를 발견하기 위해서 빈발 패턴 마이닝과 연쇄 규칙을 이용한 새로운 접근법을 제안하였다. 이 기법에서는 먼저, 빈발 패턴 마이닝 적용을 위한 적절한 데이터 변환 방법을 제안하였고 FP-growth을 이용하여 유전자 발현 패턴들을 발견한다. 그런 다음, 연쇄 규칙을 이용하여 빈발한 유전자 패턴들로부터 유전자 조절 네트워크를 구축하였다. 마지막으로 제안된 기법의 검증은 공개된 유전자들의 조절 관계와 실험 결과의 일치함을 보임으로써 평가하였다.
최근 생물정보 기술이 암 진단의 새로운 방법으로 관심을 모으고 있다. 다양한 기계학습 기법을 적용하여 우수한 결과를 얻고 있지만, 의학 분양에서는 정확률이 높은 분류기의 획득과 동시에 획득된 분류규칙을 분석하고 이해할 수 있어야 한다. 생물정보 기술에서 많이 사용되는 유전발현 데이터는 데이터내에 수천 내지 수만의 변수가 존재하여 직접 이들 사이의 복잡한 관계를 표현하고 이해하는 것은 매우 어렵다. 본 논문에서는 이러한 어려움을 극복하기 위해 유전발현 데이터에서 분류에 유용한 특징들을 추출하고 유전자 프로그래밍으로 추출된 특징들을 이용한 암 분류규칙을 생성한다. 림프종 유전발현 데이터에 대하여 실험해본 결과, 90% 수준의 인식 성능을 보였고, 또한 모든 샘플을 완벽하게 분류하는 산술 분류규칙을 발견하였다.
최근 활발히 연구가 진행 중인 유전발현 데이타를 이용한 다중클래스 암 분류는 DNA 마이크로어레이로부터 획득된 대규모의 유전자 정보를 분석하여 암의 종류를 판단한다. 수집된 유전발현 데이타에는 대상 암과 관련이 없는 유전자도 포함되어 있기 때문에 높은 성능의 분류 결과를 얻기 위해서 유용한 유전자를 선택하는 것이 필요하다. 기존의 순위기반 유전자 선택은 이진클래스를 대상으로 고안되었고 이상표식 유전자(Ideal marker gene)를 이용하기 때문에 다중클래스 암 분류에 직접 적용하기에는 한계가 있다. 본 논문에서는 이상표식 유전자를 사용하지 않고 유전발현 수준의 분포를 직접 분석하는 순위기반 다중클래스 유전자 선택 기법을 제안한다. 유전발현 수준을 이산화하고 학습 데이타로부터 빈도를 계산하여 클래스 간 분별력을 측정한 후, 선택된 유전자를 이용하여 나이브 베이즈 분류기를 사용해 다중 암 분류를 수행한다. 제안하는 방법을 다수의 다중클래스 암 분류 데이타에 적용하여 기존 유전자 선택 방법에 비해 우수함을 확인하였다.
한국데이터정보과학회 2006년도 PROCEEDINGS OF JOINT CONFERENCEOF KDISS AND KDAS
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pp.63-76
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2006
유전자 발현 자료(gene expression data)를 분석하기 위한 여러 가지 군집 알고리즘(clustering algorithm)과 군집 결과들을 검증하는 척도, 즉 군집 타당성분석 기법(cluster validation technique)이 제안되고 있지만, 이틀 군집 타당성을 분석하는 기법들에 대한 성능의 비교 평가는 매우 드물다. 본 논문에서는 모의 생성 자료로 몇 가지 특정 상황을 연출하여 군집 타당성 분석 기법들을 비교해 보고, 실제 유전자 발현 자료 두 가지에 대해서도 이들 기법의 성능을 비교 평가해 보았다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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