암을 억제시키는 기능을 하는 단백질로 잘 알려진 p53은, 주로 종양세포에서 과도하게 발현되는 단백질인 HDM2와 복합체를 형성하여 비활성화되고 항암기능을 상실하게 됩니다. 때문에 종양세포에서의 p53-HDM2의 상호작용을 억제하기 위해 현재까지 많은 연구가 진행되어왔으며, 다양한 p53-HDM2 억제제가 개발된 바 있습니다. 최근 연구들에 따르면, HDM2와 결합친화도를 높이고 소수성 작용(hydrophobic interaction)에 기여하여 보다 안정한 구조를 만드는 탄화수소체인(staple)을 연결시킨 펩타이드 설계에 대한 관심이 높아지고 있는 추세입니다. 이에, 본 연구에서는 분자동역학 모의실험을 통해서 얻은 탄화수소체인-p53과 비탄화수소체인-p53 및 각각의 HDM2와 결합한 복합체를 기반으로 EDISON의 용매화 자유에너지(Solvation Free Energy) 프로그램을 이용하여 탄화수소체인의 특징 및 역할을 구조적인 측면과 열역학적인 측면으로 분석하여 비교하고자 합니다. 우리 연구에서 비탄화수소체인-p53의 구조는 분자동역학 시뮬레이션을 수행하는 동안 나선구조형태로 풀려 HDM2와 결합 유도 시에 주요결합 아미노산 잔기가 올바른 결합부위와 상호작용하지 못한 결과를 확인한 반면, 탄화수소체인이 형성된 구조는 시뮬레이션 동안에도 펩타이드의 나선구조를 유지시켜 HDM2와 주요 결합을 형성하는 아미노산 잔기들을 올바른 방향으로 배치시켜 HDM2와의 결합친화도를 높였습니다. 이 연구 결과는 탄화수소체인이 펩타이드의 나선성을 유지시키고, HDM2와의 상호작용을 통한 구조적인 안정성 유도 및 용매화 자유에너지에 큰 기여를 통해 p53-HDM2상호작용 억제제에서 긍정적인 역할을 할 가능성을 보여줍니다.
엔진오일 첨가제는 오일 전체의 성질에 영향을 주는 것과 윤활 부품의 표명 성질에 영향을 미치는 것으로 크게 구분할 수 있다. 표면 작용용 첨가제 들의 상호작용은 기대이하의 성능을 발휘하는 경우가 있고 그 원인은 첨가제의 상호작용에 의한 것으로 볼 수 있으므로 가능한 범위내에서 실험적으로 살펴보기로 한다. 현대자동차의 엔진과 변속기에 요구되는 윤활유 성능 특성을 만족시키기 위해서는 기유에 요구되는 적당한 성능을 발휘하기 위한 특수한 첨가제를 넣어주어야만 한다. 그러나 첨가제를 개발하는 과정에서 한가지 첨가제의 특성은 그 자체를 실험한 경우와 매우 상이한 결과가 완전히 혼합된 오일에서 나타남을 경험하게 된다. 이것은 첨가제들 자체의 상호작용에 의한 원인으로 암시되지만 이들에 관련된 연구나 지식은 상당히 제한되어 있다. 따라서 첨가제으 상호작용에 관한 실례를 찾아보고 관련자료를 검토해 보는 것은 의미있는 일이라 생각된다. 윤활오일 첨가제가 오일 자체의 성질에 영향을 주는 것으로 점도 시수향상제, 산화 방지제 같은 것이 있고 마찰 표면 특성에 영향을 미치는 내마모성 첨가제, 극압첨가제, 청정제, 분산제, 마찰 계수 감소제 등으로 크게 구분된다. 오일자체에 영향을 미치는 첨가제는 서로 별개로 작용하지만 그래도 상호 반응을 할 수 있다. 예를 들면 자유기 억제제와 과산화물 분해형식의 산화억제제의 혼합물은 산화억제 성능을 최대화 시켜준다.
통상적인 시각 장면은 다수의 물체를 포함한다. 하지만 시각시스템이 동시에 처리할 수 있는 용량에는 한계가 있기 때문에, 시각 장면에 제시된 다수의 자극을 어떻게 처리할 것인지는 시각 체계의 매우 중요한 과제 중 하나이다. 선택적 주의와 통계표상은 이 문제를 해결하는 서로 다른 두 방법이다. 이 둘 간의 신경 기제를 밝히기 위해 fMRI를 사용하여 하나의 원에 주의를 주었을 때(초점주의)와 평균 크기 판단을 위해 모든 원에 주의를 주었을 때(분산주의) 억제적 상호작용의 변화를 조사하였다. 시각 영역 V4에서 무주의 조건에 비해 초점주의는 억제적 상호작용을 감소시킨 반면, 분산주의는 억제적 상호작용에 영향을 주지 않았다. 이 결과는 초점주의는 현재의 목적에 맞지 않는 자극을 여과하고 선택된 자극만을 편향되게 처리하지만, 분산주의는 다수의 자극에 대한 신경 반응을 각 자극에 대한 반응들의 평균값으로 수렴시켜 평균표상을 하게 한다는 것을 시사한다.
최근 DNA 복구 기작 저해가 암 전이를 억제한다는 연구결과가 발표되었다. 이번 연구에서는 DNA 복구 기작을 효율적으로 저해시킬 수 있는 단백질을 선정하고자 했다. 먼저 HPRD에서 59개의 DNA repair 단백질 정보를 얻고 각각의 도메인 정보를 추출하였다. 이 단백질과 상호작용하는 단백질을 KEGG로 부터 추출하고 추출한 단백질의 도메인 정보는 HPRD에서 얻었다. Cytoscape를 통하여 DNA 복구 단백질-상호작용 단백질-도메인의 네트워크를 시각화하였다. 네트워크 상에서 보존적이며 핵심적인 단백질 후보 및 도메인 후보를 선정 하였다. KEGG에서 제공하는 암의 경로(pathways in cancer)을 이용하여 후보의 적용 가능성을 확인하였다. 선정한 최종 후보들은 향후 암 전이 억제에 사용될 수 있는 타깃이 될 수 있을 것으로 기대한다.
많은 심혈관질환약물과 향정신성약물 간에 다양한 약물상호작용이 존재하며 이러한 약물들의 대부분이 시트크롬(cytochrome, CYP)450 효소의 기질, 억제제, 유도제로 작용하면서 약물상호작용이 일어나게 된다. 주로 CYP2D6와 CYP3A4를 억제하는 향정신성약물로 인해 같이 투여되는 심혈관질환약물의 효과가 변할 수 있고 부작용까지 나타날 수 있다. 이런 상황을 고려하고 반대의 경우도 포함하여 흔히 처방되는 두 종류의 약물을 병용 투여하는 경우 고려해야 할 부분에 대해서 심혈관질환약물 분류에 따라 논하였다. 대부분의 베타차단제는 CYP2D6의 대사에 의존하므로 이 대사를 억제하는 bupropion, chlorpromazine, haloperidol, SSRIs, quinidine 등을 사용했을 때 베타차단제의 독성이 나타날 수 있다. 앤지오텐신 관련 약물과 이뇨제가 lithium의 농도를 변화시키는 점도 고려하여야 한다. 칼슘통로차단제 및 콜레스테롤강하제를 CYP3A4의 강력한 억제제인 amiodarone, diltiazem, fluvoxamine, nefazodone, verapamil 등과 함께 사용하였을 때 약물 상호작용에 따른 부작용에 유의하여야 한다. 항부정맥제를 복용하는 환자에서 QT 간격 증가를 야기하는 약물이나 관련 CYP450 효소를 억제하는 약물을 동시에 투여하는 것은 삼가거나 적극적인 관찰이 필요하다. Digoxin과 warfarin이 병용 투여되는 향정신성약물로 인해 혈중 농도가 변하는 것도 임상적으로 중요하다.
tRNA는 그 생화학적인 역할이 잘 알려져 있고 구조적으로 안정하며, 이용할 수 있는 분자 생물학적인 자료가 많아, 유전자 발현과 유전자 산물간의 조직적인 상호작용을 연구하는데 적합한 재료이다. 효모의 미토콘드리아에는 24개의 tRNA 유전자가 잇어, 단백질 합성에 필요한 tRNA를 자급하고 있으나, 유전자 발현과 processing에 관여하는 모든 정보가, tRNA의 5' 부위를 process하는데 관여하는 효소중 RNA subunit인 9S RNA를 산출하는 tsl 유전자를 제외하고, 핵 유전자에 존재한다. 효모의 대표적인 종인 Saccharomyces cerevisiae의 $tRNA^{Asp}$ 유전자에 결함이 생긴 한 돌연변이 균주의 성질을 조사하고, 억제현상(suppression)을 규명하므로써 tRNA의 구조적 특성을 파악하고, 나아가 미토콘드리아 생성에 관여하는 핵 유전자를 찾아보고자 한다.
역학 조사에서 알코올 섭취와 고혈압 증가 사이에 인과관계가 있어서 이번 연구에서 엉겅퀴 유래 silymarin의 단독 및 알코올 병용 투여에서 혈관수축 억제능을 관찰하였고 아직 불분명한 수축성 조절 기전에 대해 효능제 선택적 조절 가설을 수립하여 조사하였다. 내피가 손상된 혈관이 수조 내 현수되었고 혈관에 의한 기계적 신호가 등장력 변환기에서 전기적 신호로 변환되어 생리측정기에 표시되었다. 저농도의 ethanol과 silymarin은 혈관 내피에서 산화질소 생성 작용 외에 평활근에 대한 직접 작용으로 동맥의 수축성을 감소시킬 것으로 추측되었는데 인위적으로 내피가 손상된 동맥에서 ethanol과 병용된 silymarin이 silymarin 단독에 비해 굵은 미세섬유성 조절성 수축약 (fluoride, thromboxane mimetic)에 의한 혈관 수축 억제에 차이가 없었고 silymarin 단독에 비해 가는 미세섬유성 조절성 phorbol ester에 의한 혈관 수축억제에 차이가 없었다. 따라서 silymarin 단독은 내피 의존성 산화질소 생성과 내피에 비의존적으로 평활근에서 주로 ROCK 활성 감소에 참여하여 결과적으로 평활근에서 악틴-미오신 상호작용을 억제하여 혈관을 이완시키고 ethanol은 내피 의존성 산화질소 생성 외에 평활근에 대한 작용이 없는 것으로 생각된다.
Radioligand결합실험에 의하여 7가지 이상의 5-hydroxytryptamine serotonin, 5-HT)수용체 subtype가 규명되어 있고, 1983년 5-HT agonist로 알려져 있던 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino) tetralin (8-OH-DPAT)가 〔$^3$H〕5-HT수용체에 대한 결합만을 선택적으로 억제하며, 본 수용체를 직접 표식함이 알려진 이래, 본 수용체의 기능에 대한 연구가 계속되어 오고있다. 특히 항불안약으로 임상에 사용되어 왔던 benzodiazepines이 5-HT neuron의 활성을 억제한다는 사실이 보고되면서 5-HT neuron과 불안과의 관련에 관한 연구가 계속되고 있는 가운데, 새로운 항불안약으로 주목을 받고 있던 buspirone이 5-$HT_{1A}$ 수용체에 높은 친화성을 가짐이 확인되었다. 그 외에도 5-$HT_{1A}$ 수용체작용약이 항우울약, 항고혈압약으로서의 응용가능성 이 시사되면서 본 수용체작용약의 개발 및 그 기능해명이 주목을 받고 있다. 본 연구에서는, 5-$HT_{1A}$ 수용체작용약인 8-OH-DPAT와 항불안약을 개발할 목적으로 합성된 화합물인 1-[3-(3,4-methylenedioxyphenoxy)propy〕-4-phenyl piperazine (8P-554)을 이용하여, 화합물의 5-HT$_{1A}$수용체에 대한 친화성을 검토하는 방법과. 본 수용체를 통하여 나타난다고 알려져 있는 5-HT의 약리작용을 검토하는 방법을 기술하므로서, 여러가지 임상적 응용을 위하여 새롭게 합성되는 화합물의 5-$HT_{1A}$ 수용체와의 상호작용을 검색하는 방법을 제시하고자 한다.다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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